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    草酸艾司西酞普蘭溫敏型凝膠滴鼻劑的制備*

    2021-10-08 01:53:30閆童音張大鵬劉家歡朱文全通訊作者
    中文信息 2021年8期
    關(guān)鍵詞:星點艾司西普蘭

    閆童音 張大鵬 劉家歡 王 帥 朱文全(通訊作者)

    (1.齊齊哈爾醫(yī)學院藥學院,黑龍江 齊齊哈爾 161006;2.拜泉縣人民醫(yī)院,黑龍江 齊齊哈爾 161006)

    草酸艾司西酞普蘭是選擇性五羥色胺再攝取抑制劑之一,主要用于治療焦慮和廣泛性焦慮障礙,治療范圍廣,適用于青少年及老人,與同類藥物相比,起效時間短,不良反應少,副作用小,安全性高等優(yōu)點[1]。根據(jù)中國藥品注冊數(shù)據(jù)庫顯示目前市售的草酸艾司西酞普蘭劑型以片劑[2]為主,且有一定的肝首過效應。本文將其采用原位凝膠技術(shù)制備成溫度敏感型原位凝膠滴鼻劑[3],篩選最優(yōu)處方。

    一、材料與試劑

    1.材料

    草酸右旋西酞普蘭,薩恩化學技術(shù)(上海)有限公司;泊洛沙姆188,北京鳳禮精求醫(yī)藥股份有限公司;泊洛沙姆407,巴斯夫公司;氫氧化鈉,天津市福晨化學試劑廠;磷酸二氫鉀,天津科密歐試劑有限公司;甲醇,天津科密歐試劑有限公司。

    2.儀器

    DF—101S集熱式恒溫加熱磁力攪拌器,鞏義市予華儀器有限責任公司;紫外分光光度儀,北京普析通用儀器有限責任公司;旋轉(zhuǎn)粘度測定儀,上海昌吉地質(zhì)儀器有限公司。

    二、方法與結(jié)果

    1.方法

    1.1草酸艾司西酞普蘭溫敏型原位凝膠的制備。將處方量純化水置于冰水浴中,邊攪拌邊加入不同比例的泊洛沙姆P407和泊洛沙姆P188,然后置于4℃的冰箱保存24h,得空白凝膠基質(zhì)[4]。稱取草酸艾司西酞普蘭對照品0.1g,加入100ml空白凝膠基質(zhì)中,漩渦震蕩至完全溶解,精密稱取所制得的含藥凝膠,加入西林瓶中,即得草酸艾司西酞普蘭溫敏型原位凝膠滴鼻劑。

    1.2星點設計—響應面法優(yōu)化處方。Plackett-Burman設計可以選用N=12,對處方中氯化鈣溶液濃度(g/100ml)、殼聚糖濃度(g/100ml)、奧美拉唑濃度(mg/ml)、海藻酸鈉濃度(g/100ml)、反應溫度(℃)5個影響因素的重要性進行考察,每個因素取高(+1)和低(-1)兩個水平,見表12為各因素編碼水平。以P407、P188的用量為因素。由于草酸艾司西酞普蘭對凝膠pH無影響,遂以泊洛沙姆的含量單因素考察結(jié)果為星點設計—響應面優(yōu)化法的取值范圍,以凝膠時間(T)為指標,P407的處方用量為X,且X的取值范圍為18%—24%,P188的處方用量為Y,Y的取值范圍為4%—6%。兩個因素的水平代碼值和實際操作值由星點設計原理確定[5]﹐F=2k,k=2,a=(F)1/4=1.414,水平數(shù)為±1.414、±1和0。

    1.3粘度測定。用旋轉(zhuǎn)式粘度計測定不同溫度下凝膠動力粘度,考察草酸艾司西酞普蘭原位凝膠滴鼻劑的流體學性質(zhì),平行3次,取平均值,繪制凝膠粘度—溫度曲線[6]。

    2.結(jié)果

    2.1星點設計—響應面對制備工藝的優(yōu)化結(jié)果。因素與水平取值見表1和表2,星點設計及響應值見表3,方差結(jié)果與分析見表4,三維響應面圖見圖1所示。依據(jù)鼻腔的生理溫度為32—36℃,以T能在鼻腔最低溫度為宜,確定T為32℃,由星點設計—響應面優(yōu)化法系統(tǒng)生成最優(yōu)處方。轉(zhuǎn)化為P407—P188的用量之比為22.95%,4.56%。最后選用P407為22.95%,P188為4.56%時為最優(yōu)處方。

    表1 因素與水平

    表2 Plackett-Burman 實驗設計及結(jié)果

    續(xù)表

    表3 星點設計及響應值

    表4 方差分析結(jié)果

    圖1 P407、P188用量對T的三維響應面圖

    2.2黏度測定結(jié)果。結(jié)果如表5所示。凝膠的黏度也隨著溫度的增加不斷地增大,且在32℃時達到固體狀態(tài),黏度達到最大。

    表5 粘度測定

    三、討論

    溫敏凝膠是一種新型的智能緩釋制劑,已被應用于黏膜給藥、注射給藥、直腸給藥及經(jīng)皮給藥等。本實驗所使用的溫敏凝膠基質(zhì)為泊洛沙姆P407及其類似物泊洛沙姆P118,且P407形成的凝膠具濃度依賴,其相轉(zhuǎn)變溫度隨濃度升高而減小,故本實驗應用星點設計-響應面法考察泊洛沙姆P407和泊洛沙姆P188用量對結(jié)果的影響,并對結(jié)果進行優(yōu)化,得到最優(yōu)處方。雖然本實驗對該新型制劑進行了初步篩選,但藥物釋放與鼻黏膜、纖毛等都有關(guān),其在體內(nèi)是否能達到所需的治療濃度,給藥后有何不良反應等尚待進一步研究。

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