草酸艾司西酞普蘭溫敏型凝膠滴鼻劑的制備*

閆童音 張大鵬 劉家歡 王 帥 朱文全（通訊作者）

（1.齊齊哈爾醫(yī)學院藥學院，黑龍江 齊齊哈爾 161006；2.拜泉縣人民醫(yī)院，黑龍江 齊齊哈爾 161006）

草酸艾司西酞普蘭是選擇性五羥色胺再攝取抑制劑之一，主要用于治療焦慮和廣泛性焦慮障礙，治療范圍廣，適用于青少年及老人，與同類藥物相比，起效時間短，不良反應少，副作用小，安全性高等優(yōu)點[1]。根據(jù)中國藥品注冊數(shù)據(jù)庫顯示目前市售的草酸艾司西酞普蘭劑型以片劑[2]為主，且有一定的肝首過效應。本文將其采用原位凝膠技術(shù)制備成溫度敏感型原位凝膠滴鼻劑[3]，篩選最優(yōu)處方。

一、材料與試劑

1.材料

草酸右旋西酞普蘭，薩恩化學技術(shù)(上海)有限公司；泊洛沙姆188，北京鳳禮精求醫(yī)藥股份有限公司；泊洛沙姆407，巴斯夫公司；氫氧化鈉，天津市福晨化學試劑廠；磷酸二氫鉀，天津科密歐試劑有限公司；甲醇，天津科密歐試劑有限公司。

2.儀器

DF—101S集熱式恒溫加熱磁力攪拌器，鞏義市予華儀器有限責任公司；紫外分光光度儀，北京普析通用儀器有限責任公司；旋轉(zhuǎn)粘度測定儀，上海昌吉地質(zhì)儀器有限公司。

二、方法與結(jié)果

1.方法

1.1草酸艾司西酞普蘭溫敏型原位凝膠的制備。將處方量純化水置于冰水浴中，邊攪拌邊加入不同比例的泊洛沙姆P407和泊洛沙姆P188，然后置于4℃的冰箱保存24h，得空白凝膠基質(zhì)[4]。稱取草酸艾司西酞普蘭對照品0.1g，加入100ml空白凝膠基質(zhì)中，漩渦震蕩至完全溶解，精密稱取所制得的含藥凝膠，加入西林瓶中，即得草酸艾司西酞普蘭溫敏型原位凝膠滴鼻劑。

1.2星點設計—響應面法優(yōu)化處方。Plackett-Burman設計可以選用N=12，對處方中氯化鈣溶液濃度（g/100ml）、殼聚糖濃度（g/100ml）、奧美拉唑濃度（mg/ml）、海藻酸鈉濃度(g/100ml)、反應溫度（℃）5個影響因素的重要性進行考察，每個因素取高（+1）和低（-1）兩個水平，見表12為各因素編碼水平。以P407、P188的用量為因素。由于草酸艾司西酞普蘭對凝膠pH無影響，遂以泊洛沙姆的含量單因素考察結(jié)果為星點設計—響應面優(yōu)化法的取值范圍，以凝膠時間(T)為指標，P407的處方用量為X，且X的取值范圍為18%—24%，P188的處方用量為Y，Y的取值范圍為4%—6%。兩個因素的水平代碼值和實際操作值由星點設計原理確定[5]﹐F=2k，k=2，a=(F)1/4=1.414，水平數(shù)為±1.414、±1和0。

1.3粘度測定。用旋轉(zhuǎn)式粘度計測定不同溫度下凝膠動力粘度，考察草酸艾司西酞普蘭原位凝膠滴鼻劑的流體學性質(zhì)，平行3次，取平均值，繪制凝膠粘度—溫度曲線[6]。

2.結(jié)果

2.1星點設計—響應面對制備工藝的優(yōu)化結(jié)果。因素與水平取值見表1和表2，星點設計及響應值見表3，方差結(jié)果與分析見表4，三維響應面圖見圖1所示。依據(jù)鼻腔的生理溫度為32—36℃，以T能在鼻腔最低溫度為宜，確定T為32℃，由星點設計—響應面優(yōu)化法系統(tǒng)生成最優(yōu)處方。轉(zhuǎn)化為P407—P188的用量之比為22.95%，4.56%。最后選用P407為22.95%，P188為4.56%時為最優(yōu)處方。

表1 因素與水平

表2 Plackett-Burman 實驗設計及結(jié)果

續(xù)表

表3 星點設計及響應值

表4 方差分析結(jié)果

圖1 P407、P188用量對T的三維響應面圖

2.2黏度測定結(jié)果。結(jié)果如表5所示。凝膠的黏度也隨著溫度的增加不斷地增大，且在32℃時達到固體狀態(tài)，黏度達到最大。

表5 粘度測定

三、討論

溫敏凝膠是一種新型的智能緩釋制劑，已被應用于黏膜給藥、注射給藥、直腸給藥及經(jīng)皮給藥等。本實驗所使用的溫敏凝膠基質(zhì)為泊洛沙姆P407及其類似物泊洛沙姆P118，且P407形成的凝膠具濃度依賴，其相轉(zhuǎn)變溫度隨濃度升高而減小，故本實驗應用星點設計-響應面法考察泊洛沙姆P407和泊洛沙姆P188用量對結(jié)果的影響，并對結(jié)果進行優(yōu)化，得到最優(yōu)處方。雖然本實驗對該新型制劑進行了初步篩選，但藥物釋放與鼻黏膜、纖毛等都有關(guān)，其在體內(nèi)是否能達到所需的治療濃度，給藥后有何不良反應等尚待進一步研究。