氯霉素滴眼液初始治療銅綠假單胞菌性角膜炎對(duì)其預(yù)后的影響

莫 逆，鄭志梅，李廷娜，李桂香，俞德順

（1.大理白族自治州人民醫(yī)院眼科，云南大理 671000；2.賓川縣人民醫(yī)院眼科，云南賓川 671600； 3.大理大學(xué)第一附屬醫(yī)院耳鼻咽喉科，云南大理 671000）

角膜疾病在世界范圍內(nèi)是第2位致盲性眼病，僅次于白內(nèi)障〔1〕。感染性角膜炎是角膜盲的首要原因，細(xì)菌性角膜炎是主要難治性致盲性角膜病之一，可造成重大的公共衛(wèi)生和社會(huì)問題〔2〕，僅在印度，每年約有200萬人患上角膜潰瘍〔3-4〕。在歐美國(guó)家，感染性角膜炎常與佩戴隱形眼鏡有關(guān)〔5-7〕，但在發(fā)展中國(guó)家，主要是由務(wù)農(nóng)期間遭受眼外傷引起的〔8〕。

銅綠假單胞菌（Pseudomonas aeruginosa，PA）是細(xì)菌性角膜炎的主要致病菌，典型臨床特點(diǎn)為起病急、病情重、發(fā)展迅速，產(chǎn)生的蛋白分解酶使角膜板層溶解、壞死，往往24 h波及全角膜，常伴有多量前房積膿，早期使用有效的抗菌藥物治療可獲得更好的視覺效果。如不及時(shí)治療，極易導(dǎo)致角膜穿孔和眼內(nèi)炎。氟喹諾酮類藥物是細(xì)菌性角膜炎經(jīng)驗(yàn)性治療的一線藥物，而左氧氟沙星滴眼液對(duì)銅綠假單胞菌性角膜炎具有較高的敏感性，Sand等〔9〕專家分析發(fā)現(xiàn)左氧氟沙星對(duì)銅綠假單胞菌的敏感性為95%～100%。在我國(guó)，氯霉素是用于治療角膜炎的常用藥物，但其對(duì)于銅綠假單胞菌性角膜炎的作用有限。我們?cè)谂R床工作中，發(fā)現(xiàn)部分銅綠假單胞菌性角膜炎患者在使用左氧氟沙星滴眼液前已滴用氯霉素滴眼液，本研究通過比較使用氯霉素和未使用氯霉素的患者，確定使用氯霉素是否對(duì)銅綠假單胞菌性角膜炎患者的預(yù)后產(chǎn)生積極的影響。

1 資料和方法

1.1 一般資料選取于2014年1月至2019年12月在大理白族自治州人民醫(yī)院眼科細(xì)菌培養(yǎng)和鑒定為銅綠假單胞菌性角膜炎患者77例（77眼），其中在使用左氧氟沙星滴眼液前使用氯霉素滴眼液的為氯霉素組（28例，28眼），未使用的為非氯霉素組（49例，49眼），其中氯霉素組占36.36%。氯霉素組男15例，女13例，年齡24~67歲，平均年齡（47.25±9.30）歲；非氯霉素組男23例，女26例，年齡25~68歲，平均年齡（47.10±10.07）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：細(xì)菌鑒定為銅綠假單胞菌的角膜炎者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①細(xì)菌鑒定為多種病原微生物的角膜炎者；②左氧氟沙星滴眼液過敏者。經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)通過，所有患者均簽署受試者知情同意書。兩組患者一般資料情況見表1。

表1 兩組患者一般資料比較［n（%）］

1.2 方法記錄每例患者的性別，年齡，職業(yè)，是否佩戴角膜接觸鏡，是否患有糖尿病、高血壓、長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素史，到醫(yī)院就診前是否使用氯霉素滴眼液，就診時(shí)的最佳矯正視力、最終最佳矯正視力，潰瘍位置（中央?yún)^(qū)、旁中央、周邊部），潰瘍大小及病程，是否出現(xiàn)并發(fā)癥（角膜血管翳、角膜穿孔）。細(xì)菌培養(yǎng)及鑒定：①取材方法：行局部表面麻醉，開瞼器撐開眼瞼，滅菌濕棉簽去除分泌物，選擇角膜潰瘍病灶的邊緣或基底部刮取標(biāo)本，標(biāo)本置于無菌試管內(nèi)送檢。②實(shí)驗(yàn)人員將標(biāo)本接種于血瓊脂、巧克力、中國(guó)藍(lán)平板培養(yǎng)基以及直接涂片。③細(xì)菌接種：將已采集標(biāo)本的棉拭子涂布劃線于平板上，置于35℃、50%濕度下恒溫恒濕培養(yǎng)箱中培養(yǎng)l~2 d后分離單個(gè)菌落。④細(xì)菌鑒定：根據(jù)平板上生長(zhǎng)菌落的特征結(jié)合涂片結(jié)果，進(jìn)行初步分析，進(jìn)一步完成細(xì)菌鑒定和藥物敏感性試驗(yàn)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析所有數(shù)據(jù)采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用表示，采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)并進(jìn)行Pearson相關(guān)性分析，計(jì)數(shù)資料以［n（%）］表示，采用Fisher確切概率檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者藥物敏感性分析根據(jù)藥物敏感性試驗(yàn)報(bào)告，77例銅綠假單胞菌性角膜炎患者對(duì)氯霉素均耐藥，但對(duì)氟喹諾酮類藥物敏感。

2.2 兩組患者觀察指標(biāo)比較兩組患者出現(xiàn)角膜血管翳及角膜穿孔各1例，其他患者潰瘍?nèi)坑稀兠娣e、病程差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；初始最佳矯正視力、最終最佳矯正視力和嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率（如角膜血管翳和角膜穿孔），兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表2。因此，使用左氧氟沙星滴眼液前使用氯霉素滴眼液對(duì)銅綠假單胞菌性角膜炎患者預(yù)后沒有積極作用。

表2 兩組患者觀察指標(biāo)比較［ ，n（%）］

2.3 兩組患者年齡、潰瘍面積、最佳矯正視力、病程的Pearson相關(guān)性分析本研究對(duì)計(jì)量資料年齡、潰瘍面積、初始最佳矯正視力及最終最佳矯正視力、病程進(jìn)行Pearson相關(guān)性分析。研究顯示年齡與其他觀察指標(biāo)無相關(guān)性（r<0.2）；潰瘍面積與初始最佳矯正視力無相關(guān)性（r<0.2），病程與潰瘍面積、初始最佳矯正視力及最終最佳矯正視力相關(guān)性較弱（0.20.6），初始最佳矯正視力越好則最終最佳矯正視力越好，反之亦然。見表3。

表3 兩組患者觀察指標(biāo)Pearson相關(guān)性分析

3 討論

炎癥性角膜疾病是世界范圍內(nèi)導(dǎo)致單眼失明的主要原因之一〔10〕。感染性角膜炎主要包括細(xì)菌性角膜炎、真菌性角膜炎、單純皰疹病毒性角膜炎以及棘阿米巴角膜炎。細(xì)菌感染是感染性角膜炎的主要發(fā)病原因，80%潰瘍性角膜炎患者中發(fā)現(xiàn)細(xì)菌感染〔11〕。細(xì)菌性角膜炎中，銅綠假單胞菌是最常見的病原體之一，鐘文賢等〔8〕對(duì)1 054例化膿性角膜炎的回顧性分析，分離到的細(xì)菌病原譜中，以銅綠假單胞菌居多，占35.7%；王智群等〔12〕對(duì)1 133份細(xì)菌培養(yǎng)陽性標(biāo)本進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)銅綠假單胞菌是最常見的病原菌之一，占11.0%，因此，如何積極治療和控制銅綠假單胞菌引起的感染性角膜炎尤為重要。氟喹諾酮類藥物起效快、屬于濃度依賴性抗生素、通過抑制DNA螺旋酶能抑制大部分的細(xì)菌增殖，氧氟沙星是氟化羧基喹諾酮類藥物，有左旋與右旋兩種異構(gòu)體，起抗菌作用的是左旋體，即左氧氟沙星，Sand等〔9〕專家分析發(fā)現(xiàn)左氧氟沙星對(duì)銅綠假單胞菌的敏感性為95%~100%，王智群等〔12〕對(duì)臨床細(xì)菌性角膜炎藥物敏感率進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，左氧氟沙星對(duì)銅綠假單胞菌的敏感性為87.1%。本研究中，所有患者對(duì)左氧氟沙星滴眼液的敏感性為100.0%，均使用左氧氟沙星滴眼液進(jìn)行治療。

在歐美發(fā)達(dá)國(guó)家，感染性角膜炎主要與佩戴角膜接觸鏡及角膜屈光手術(shù)治療有關(guān)〔11〕，2010年一項(xiàng)在北加州的研究顯示佩戴隱形眼鏡者角膜潰瘍發(fā)生率為每年130.4/10萬人（95%CI為111.3~151.7）〔13〕。在我國(guó)主要是農(nóng)民務(wù)農(nóng)期間的眼外傷引起的，鐘文賢等〔8〕曾對(duì)1 054例化膿性角膜炎進(jìn)行回顧性分析，其中農(nóng)民占82.9%，與本研究結(jié)果類似，氯霉素組農(nóng)民占50.00%，非氯霉素組農(nóng)民占61.22%。其原因可能如下：構(gòu)成中國(guó)大多數(shù)人口的農(nóng)民，他們從事戶外勞動(dòng)增加疾病的易感性；此外農(nóng)村就醫(yī)條件相對(duì)較差，衛(wèi)生情況不理想。

本研究中，有36.36%的患者，到眼科就診前自行購買或鄉(xiāng)鎮(zhèn)衛(wèi)生院、社區(qū)醫(yī)院處方使用氯霉素滴眼液滴眼。2004年7月國(guó)家正式實(shí)施憑處方購買抗生素的規(guī)定，然而，在一些藥店，尤其是農(nóng)村藥店，不憑處方銷售抗生素類藥物的現(xiàn)象依然存在。部分患者到眼科就診之前曾到鄉(xiāng)鎮(zhèn)衛(wèi)生院或社區(qū)醫(yī)院就診，這些醫(yī)院主要為全科醫(yī)生，缺乏專業(yè)眼科醫(yī)生，并且滴眼液種類相對(duì)單一，氯霉素滴眼液是他們最常開具的處方之一，外用氯霉素滴眼液的使用可能會(huì)對(duì)患者的治療產(chǎn)生不利影響。本研究結(jié)果顯示，最初接受氯霉素滴眼液治療的患者比最初接受左氧氟沙星滴眼液治療的患者病程更長(zhǎng)，但兩組患者的最終最佳矯正視力相似。

氯霉素在體外具有廣譜抗微生物作用，包括需氧革蘭氏陰性菌及革蘭氏陽性菌、厭氧菌、立克次體屬、螺旋體和衣原體屬，但對(duì)銅綠假單胞菌等革蘭氏陰性菌菌株通常具有耐藥作用〔14-15〕。英國(guó)細(xì)菌性角膜炎患者中革蘭氏陰性菌株對(duì)氯霉素體外耐藥性的比例從46.3%（1999—2004年）上升至75.0%（2004—2009年）〔14-15〕。然而，全身和局部有效濃度的差異取決于斷點(diǎn)濃度，即臨床證實(shí)的治療某種或某些細(xì)菌引起的感染有確切療效的血藥濃度，尤其適用于一些革蘭氏陰性菌，例如局部應(yīng)用氯霉素時(shí)可能對(duì)沙雷氏菌有效。氯霉素對(duì)銅綠假單胞菌的滲透性差，并且銅綠假單胞菌能將進(jìn)入菌體的氯霉素泵出體外，使銅綠假單胞菌對(duì)氯霉素產(chǎn)生耐藥性〔16〕，因此氯霉素滴眼液局部應(yīng)用于角膜時(shí)，即使達(dá)到高濃度也不會(huì)產(chǎn)生任何治療作用。

銅綠假單胞菌性角膜炎進(jìn)展非常迅速，任何延誤治療都可能對(duì)預(yù)后產(chǎn)生不利影響。本研究結(jié)果顯示，最終最佳矯正視力與初始最佳矯正視力有較強(qiáng)的相關(guān)性，初始最佳矯正視力越好則最終最佳矯正視力越好，以最終最佳矯正視力為觀察目標(biāo)時(shí)兩組之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。病程的長(zhǎng)短與潰瘍面積、初始最佳矯正視力及最終最佳矯正視力有一定相關(guān)性，當(dāng)以病程作為疾病嚴(yán)重程度和治療反應(yīng)的指標(biāo)時(shí)，氯霉素組治療的患者預(yù)后更差，病程更長(zhǎng)。Bourkiza等〔17〕對(duì)139例銅綠假單胞菌性角膜接觸鏡性相關(guān)角膜炎患者進(jìn)行療效分析，與本研究結(jié)果相似，考慮與氯霉素組的潰瘍面積更大有一定的相關(guān)性。由此可見，部分病情嚴(yán)重的患者，首先是自行到藥店購買或處方使用氯霉素滴眼液，沒有及時(shí)使用敏感抗生素滴眼液，延誤病情。因此，要加大對(duì)藥店的監(jiān)管力度，切實(shí)落實(shí)國(guó)家相關(guān)法律法規(guī)，避免濫用抗生素，加大眼科知識(shí)宣傳力度，加強(qiáng)對(duì)社區(qū)和鄉(xiāng)鎮(zhèn)衛(wèi)生院醫(yī)生的培養(yǎng)，簡(jiǎn)化患者醫(yī)院就診流程，使患者得到快速、準(zhǔn)確、有效的診療。