十五秒止血！“寄生惡魔”藤壺顯奇效，效果遠(yuǎn)優(yōu)于市售止血?jiǎng)?/h1>
2021-10-01 11:32:50
海外星云 2021年12期 關(guān)鍵詞：生物
BBC紀(jì)錄片《地球脈動(dòng)》第六集《冰封世界》中有這樣一副畫面：在南極半島的部分水面解凍后，便進(jìn)入了捕撈季，不遠(yuǎn)萬里游到這里的座頭鯨，往往會(huì)瘋狂捕食蝦群，甚至是日夜不停地“作業(yè)”，因?yàn)橐坏┖Ｑ蠼Y(jié)冰它就無法覓食。
捕撈蝦群時(shí)的座頭鯨
坐頭鯨捕蝦的動(dòng)作非常猛烈，翻騰起很大的水浪，但即便是不分晝夜的翻騰，粘附在它表面的藤壺，依然穩(wěn)立風(fēng)浪之中。如下圖，座頭鯨身上和尾部的白點(diǎn)，正是藤壺本尊。
人們很早就注意到藤壺這種獨(dú)特性，但此前研究很少將其用在止血上。據(jù)統(tǒng)計(jì)，出血過多導(dǎo)致了每年約200萬人的死亡。那么是否可以控制出血？
當(dāng)前，臨床一般使用局部止血藥物，其原理是讓血液內(nèi)凝固增速。但是假如血液凝固速度趕不上傷口流血速度，止血藥的效果也會(huì)大打折扣。
座頭鯨
基于此，科學(xué)家們已經(jīng)發(fā)明出相關(guān)生物粘合劑，其原理是通過粘連密封出血組織來實(shí)現(xiàn)止血。但在當(dāng)前的生物粘合劑中，往往需要施加長期穩(wěn)定的壓力，或者提供紫外線照射才能實(shí)現(xiàn)粘附，因此很難良好地用于臨床。
粘附在貝殼上的藤壺
一項(xiàng)新成果的誕生，意味著上述難題已得到攻克。
當(dāng)天，麻省理工學(xué)院（MIT）機(jī)械工程系教授趙選賀團(tuán)隊(duì)，聯(lián)合梅奧診所的克里斯托夫S.納布茲迪克團(tuán)隊(duì)，在Nature Biomedical Engineering發(fā)表了題為《由藤壺膠啟發(fā)的糊狀物快速且不依賴凝固的止血密封》的論文。
相關(guān)論文
該論文介紹了一種生物膠水，具備和藤壺膠樣的類似特性，止血效果快速且牢固，而且不依賴體內(nèi)凝血機(jī)制。
生物膠水圖
據(jù)悉，雙面膠微粒和疏水油基質(zhì)混合之后，能變成一種可注射糊劑，并和富含脂質(zhì)以及粘合蛋白的藤壺，具有相似的功能。其中，疏水性油基質(zhì)可起到排斥血液的作用，使生物粘合劑微粒相互作用，并與生物組織表面進(jìn)行快速、牢固的交聯(lián)。
從左到右：論文第一作者兼共同通訊作者陸賢宇、論文共同第一作者、以及共同通訊作者趙選賀
15秒即可止血，它為什么這么強(qiáng)？
生物膠水的主要材料是殼聚糖、以及丙烯酸基生物黏合劑微粒，其中的N-羥基琥珀酰亞胺酯承擔(dān)著交聯(lián)劑作用，它能提供牢固的生物粘附性，類似于藤壺的粘性蛋白。從外觀形態(tài)來看，它是一種膏狀物，可通過注射方式進(jìn)入生物組織內(nèi)。
研究中，吳晶晶和團(tuán)隊(duì)將這種材料的薄片冷凍，將其研磨成微粒，然后將這些顆粒懸浮在醫(yī)用級(jí)硅油中。當(dāng)把得到的糊狀物涂在濕表面，比如覆蓋有血液的組織上時(shí)，油就會(huì)排斥血液、以及其他可能存在的物質(zhì)，從而使粘性微粒交聯(lián)并在傷口上，并形成緊致的密封。
遇到血的時(shí)候，油能先把血液排斥開，環(huán)境就能變得更干凈，這時(shí)生物粘合劑微粒與組織表面形成氫鍵發(fā)生快速的物理交聯(lián)，輕壓之后，生物粘合劑微粒中的NHS酯基與富含伯胺基的組織表面形成共價(jià)交聯(lián)，從而到達(dá)牢固的粘附性。
其中，排斥交聯(lián)機(jī)制起著重要作用，它可帶來快速的止血能力，并且不依賴生物體內(nèi)凝血系統(tǒng)的止血能力。
生物膠水外觀
止血效果
吳晶晶表示，在大鼠模型的大面積快速噴血環(huán)境中使用該膠水時(shí)，首先要輕輕滴按壓膠水，這時(shí)膠水中的硅油基質(zhì)排斥和清潔組織表面的血液，從而讓膠水中的生物粘合劑微粒與傷口組織5秒內(nèi)形成氫鍵，產(chǎn)生快速物理交聯(lián)，形成黏附。
為驗(yàn)證生物膠水的實(shí)際能力，在離體密封豬心臟組的血浴實(shí)驗(yàn)中，吳晶晶讓生物黏合劑微粒和不同的基質(zhì)材料組合使用，并分別測量了拉脫力大小。
結(jié)果發(fā)現(xiàn)，一旦給生物黏附微粒加上硅油基質(zhì)，即可產(chǎn)生較高的拉脫力。這說明當(dāng)生物黏附微粒和血液混合時(shí)，硅油基質(zhì)可起到很好的保護(hù)作用。
吳晶晶指出，特別是在心臟和動(dòng)脈等有噴射壓的運(yùn)動(dòng)器官中，該膠水粘得又好又快。而在大鼠肝臟和心臟損傷模型上的實(shí)驗(yàn)中，她也評(píng)估了止血時(shí)間和失血量，實(shí)驗(yàn)證明該生物膠水在5秒內(nèi)，即可對(duì)出血肝臟或心臟實(shí)現(xiàn)有效止血封堵。相比體內(nèi)自發(fā)凝血系統(tǒng)Surgicel和市售止血?jiǎng)〤oSeal，生物膠水止血效率更高。
生物降解性和生物相容性，和市售產(chǎn)品相當(dāng)
吳晶晶表示，相比其他已被FDA批準(zhǔn)的商用粘合劑，此次生物膠水的最大優(yōu)勢在于，在運(yùn)動(dòng)器官上可實(shí)現(xiàn)快速黏附。他們發(fā)現(xiàn)市售粘合劑在含有血液的高動(dòng)脈壓強(qiáng)環(huán)境中，往往不能立馬起到粘附作用，止血能力更是難以企及。
而該生物膠水可在15秒內(nèi)止血，假如將來真的遇到戰(zhàn)爭，大出血往往是造成死亡的主要原因。同時(shí)，縫合線通常用于縫合傷口，但縫合傷口是一個(gè)耗時(shí)的過程，急救人員通常無法在緊急情況下進(jìn)行。這時(shí)，生物膠水就能起到救急作用，讓傷員實(shí)現(xiàn)迅速止血。
生物膠水的止血能力
但是，畢竟是直接進(jìn)入生物組織內(nèi)，光有粘附力還不夠，還得具備生物降解性和生物相容性，才能說明這是一款好膠水?；诖?，通過體外大鼠心肌細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)和體內(nèi)大鼠皮下移植模型來驗(yàn)證。
在生物降解性上，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比，該膠水對(duì)大鼠心肌細(xì)胞的體外細(xì)胞毒性相當(dāng)。此外，吳晶晶還使用背側(cè)皮下移植方法進(jìn)行檢測，結(jié)果顯示該膠水引發(fā)的炎癥十分輕微，與FDA已批準(zhǔn)的生物粘合劑CoSeal的生物降解性相當(dāng)。在3個(gè)月內(nèi)，殘留膠水可在體內(nèi)完全代謝。
在生物相容性上，吳晶晶給免疫細(xì)胞T細(xì)胞染色后發(fā)現(xiàn)，膠水并未在體內(nèi)引起較大排斥反應(yīng)。具體來說，她和團(tuán)隊(duì)分別對(duì)α-平滑肌肌動(dòng)蛋白（αSMA）、I型膠原、以及與炎癥反應(yīng)相關(guān)的T細(xì)胞（CD3）和巨噬細(xì)胞（CD68）等成纖維細(xì)胞的標(biāo)記物，做了免疫熒光強(qiáng)度分析，發(fā)現(xiàn)均未引起較大排斥反應(yīng)，這一能力和CoSeal粘合劑的能力沒有明顯差異。
對(duì)于進(jìn)入生物體內(nèi)的“異物”，是否會(huì)給止血修復(fù)后的器官造成額外損傷，也是該團(tuán)隊(duì)的關(guān)注重點(diǎn)。為此，吳晶晶又做了炎癥和外源反應(yīng)標(biāo)記物的免疫熒光分析，她發(fā)現(xiàn)該生物膠水誘導(dǎo)出來的CD3和CD68表達(dá)遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于體內(nèi)自發(fā)凝血系統(tǒng)Surgicel，并于市售止血?jiǎng)〤oSeal相當(dāng)。
實(shí)驗(yàn)中對(duì)大鼠肝臟止血14天后，通過全血細(xì)胞計(jì)數(shù)和血液化學(xué)分析，她發(fā)現(xiàn)這只曾被止血的大鼠，其炎癥相關(guān)血細(xì)胞和器官特異性疾病標(biāo)志物，跟健康大鼠沒有明顯差異。這說明在器官愈合過程中，生物膠水并不會(huì)造成嚴(yán)重的器官損傷。
此外，他們還用生物膠水完成了大動(dòng)物豬的肝臟止血修復(fù)模型。論文作者之一的克里斯托夫S.納布茲迪克表示，生物膠水可以在15秒內(nèi)對(duì)出血的豬肝臟損傷進(jìn)行快速止血，且經(jīng)過止血治療的豬在四周內(nèi)仍然存活，并未出現(xiàn)任何不良反應(yīng)，而市售的Tachosil卻在按壓3分鐘后仍不能完全止血，最后生物膠水拯救了這頭豬并讓其繼續(xù)存活。
該研究的共同第一作者兼共同通訊作者、來自MIT的陸賢宇表示：“這非常有趣，因?yàn)橐忾]出血組織，你不僅要跟體內(nèi)的潮濕環(huán)境作斗爭，還要對(duì)抗正在流出的血液。我們發(fā)現(xiàn)，這種生活在海洋環(huán)境中的生物正在做的事情，跟我們處理復(fù)雜出血問題時(shí)必須做的事情完全相同?！?/p>
他還表示：“我們認(rèn)為這種糊狀物可能有助于阻止嚴(yán)重出血，包括內(nèi)臟和凝血障礙患者或血液稀釋劑。這可能對(duì)照顧軍事和平民創(chuàng)傷受害者有用?！蔽磥恚搱F(tuán)隊(duì)計(jì)劃在較大的傷口上測試這款膠水，并希望探索它是否可用于治療外傷。（摘自美《深科技》）（編輯/萊西）
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其中，排斥交聯(lián)機(jī)制起著重要作用，它可帶來快速的止血能力，并且不依賴生物體內(nèi)凝血系統(tǒng)的止血能力。
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而該生物膠水可在15秒內(nèi)止血，假如將來真的遇到戰(zhàn)爭，大出血往往是造成死亡的主要原因。同時(shí)，縫合線通常用于縫合傷口，但縫合傷口是一個(gè)耗時(shí)的過程，急救人員通常無法在緊急情況下進(jìn)行。這時(shí)，生物膠水就能起到救急作用，讓傷員實(shí)現(xiàn)迅速止血。
生物膠水的止血能力
但是，畢竟是直接進(jìn)入生物組織內(nèi)，光有粘附力還不夠，還得具備生物降解性和生物相容性，才能說明這是一款好膠水?；诖?，通過體外大鼠心肌細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)和體內(nèi)大鼠皮下移植模型來驗(yàn)證。
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在生物相容性上，吳晶晶給免疫細(xì)胞T細(xì)胞染色后發(fā)現(xiàn)，膠水并未在體內(nèi)引起較大排斥反應(yīng)。具體來說，她和團(tuán)隊(duì)分別對(duì)α-平滑肌肌動(dòng)蛋白（αSMA）、I型膠原、以及與炎癥反應(yīng)相關(guān)的T細(xì)胞（CD3）和巨噬細(xì)胞（CD68）等成纖維細(xì)胞的標(biāo)記物，做了免疫熒光強(qiáng)度分析，發(fā)現(xiàn)均未引起較大排斥反應(yīng)，這一能力和CoSeal粘合劑的能力沒有明顯差異。
對(duì)于進(jìn)入生物體內(nèi)的“異物”，是否會(huì)給止血修復(fù)后的器官造成額外損傷，也是該團(tuán)隊(duì)的關(guān)注重點(diǎn)。為此，吳晶晶又做了炎癥和外源反應(yīng)標(biāo)記物的免疫熒光分析，她發(fā)現(xiàn)該生物膠水誘導(dǎo)出來的CD3和CD68表達(dá)遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于體內(nèi)自發(fā)凝血系統(tǒng)Surgicel，并于市售止血?jiǎng)〤oSeal相當(dāng)。
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