類風(fēng)濕因子在抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體相關(guān)小血管炎中的臨床意義分析

曾雯 趙鋮 鄭樂婷

【摘 要】目的：探索類風(fēng)濕因子（RF）在抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體相關(guān)小血管炎（AASV）中的臨床意義及應(yīng)用價(jià)值。方法：回顧性分析廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院確診的AASV患者99例，按RF值分為RF陰性組和RF陽(yáng)性組，比較2組臨床資料的差異。結(jié)果：RF陽(yáng)性組55例（55.56%），RF陰性組44例（44.44%）。RF陽(yáng)性組患者的年齡、C反應(yīng)蛋白（CRP）高于RF陰性組;RF陽(yáng)性組肌酐、24 h尿蛋白定量低于RF陰性組。相關(guān)性分析顯示，RF滴度與CRP、腎小球?yàn)V過率呈正相關(guān)，與24 h尿蛋白定量呈負(fù)相關(guān)。2組患者均無病例演變?yōu)轭愶L(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。結(jié)論：RF陽(yáng)性AASV患者較RF陰性AASV患者的年齡、炎癥指標(biāo)更高，腎損害更輕，但兩者預(yù)后無明顯差異，提示AASV中的RF可能為低親和力RF，在AASV疾病中影響有限。

【關(guān)鍵詞】 抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體相關(guān)小血管炎;類風(fēng)濕因子;回顧性分析

抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體相關(guān)小血管炎（antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis，AASV）是一類累及全身多器官、多組織的寡免疫復(fù)合物壞死性小血管炎。AASV分為3種類型，包括顯微鏡下多血管炎、肉芽腫性多血管炎和嗜酸性肉芽腫性多血管炎[1]，部分調(diào)查顯示，30%～50%的AASV患者出現(xiàn)類風(fēng)濕因子（RF）陽(yáng)性[2]，其意義未明。而在原發(fā)性干燥綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等多種彌漫結(jié)締組織病研究中，RF陽(yáng)性與腎受累的發(fā)生率有關(guān)[3-4]。國(guó)外僅有兩項(xiàng)研究關(guān)注血清RF在AASV中的臨床意義[5-6]，其結(jié)果截然相反;國(guó)內(nèi)未見相關(guān)報(bào)道。本研究通過回顧性分析AASV患者的臨床資料，探討RF在AASV中的臨床意義及應(yīng)用價(jià)值，為臨床診治AASV提供新的思路。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2012年2月至2017年12月在廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院確診的AASV患者99例，均符合1990年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）制定的AASV分類標(biāo)準(zhǔn)和2012年Chapel Hill共識(shí)會(huì)議制定的AASV命名標(biāo)準(zhǔn)。排除藥物所致血管炎，并排除所有在就診時(shí)確診感染、腫瘤及除AASV外其他類型的自身免疫性疾病。所有患者隨訪至失訪、死亡或2018年4月。回顧性分析AASV患者的人口學(xué)數(shù)據(jù)、輔助檢查、腎臟病理、伯明翰血管炎評(píng)分（BVAS）、治療方法、結(jié)局。

1.2 檢驗(yàn)及分組方法 RF通過比濁法（歐蒙）測(cè)定IgM-RF，按血清RF值的正常范圍上限將患者分為RF陽(yáng)性組（RF≥12.5 U·mL-1）及RF陰性組（RF < 12.5 U·mL-1）。

1.3 病理資料 62例患者進(jìn)行了腎穿刺活檢，根據(jù)BERDEN的AASV腎臟病理分類[7]，將腎組織病理分為4類，即局灶型、新月體型、混合型、硬化型。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 24.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料符合正態(tài)分布以表示，采用t檢驗(yàn);不符合正態(tài)分布以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）[M（P25～P75）]表示，采用Mann-Whitney U檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)、連續(xù)性校正或Fisher精確檢驗(yàn);通過Spearman相關(guān)計(jì)算相關(guān)系數(shù);采用多元Logistic回歸分析模型對(duì)腎臟受累進(jìn)行分析;生存分析采用Kaplan-Meier分析。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 基本資料 本研究收集到99例AASV患者，其中顯微鏡下多血管炎73例，肉芽腫性多血管炎21例，嗜酸性肉芽腫性多血管炎5例;男38例，女61例;年齡10～87歲，中位數(shù)59歲;RF陽(yáng)性組55例（55.56%），RF陰性組44例（44.44%）。RF陽(yáng)性組中位年齡62歲，大于RF陰性組的55歲，2組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P = 0.026）。2組患者的關(guān)節(jié)、皮膚、黏膜/眼、耳/鼻/喉、心血管、腹部、胸部、神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟系統(tǒng)受累比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。治療后有15例患者再次檢測(cè)了RF，其中11例RF滴度降至正常水平，4例RF仍為陽(yáng)性，但均為低滴度陽(yáng)性（正常值上限的1～2倍）。

2.2 BVAS及實(shí)驗(yàn)室檢查 RF陽(yáng)性組肌酐（Scr）、24 h尿蛋白定量低于RF陰性組，RF陽(yáng)性組C反應(yīng)蛋白（CRP）高于RF陰性組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）;2組BVAS、腎小球?yàn)V過率（GFR）、血紅蛋白（Hb）、補(bǔ)體C3（C3）、補(bǔ)體C4（C4）、紅細(xì)胞沉降率（ESR）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見表1。19例患者檢測(cè)了抗環(huán)瓜氨酸肽抗體（抗CCP抗體），2組各有1例患者抗CCP抗體陽(yáng)性，但沒有患者表現(xiàn)出關(guān)節(jié)炎癥狀、影像學(xué)檢查顯示侵襲性骨關(guān)節(jié)破壞等改變，在隨訪中亦沒有診斷為RA。

2.3 腎臟病理 62例患者進(jìn)行了腎臟穿刺活檢，局灶型24例（RF陰性11例，RF陽(yáng)性13例），新月體型10例（RF陰性6例，RF陽(yáng)性4例），混合型15例（RF陰性8例，RF陽(yáng)性7例），硬化型13例（RF陰性10例，RF陽(yáng)性3例）。7例（11.29%）檢測(cè)出補(bǔ)體沉積，3例（4.84%）檢測(cè)出免疫球蛋白沉積。2組患者腎臟類型及免疫復(fù)合物沉積比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。

2.4 相關(guān)性分析 相關(guān)性分析顯示，RF滴度與CRP水平呈正相關(guān)（r = 0.478，P < 0.001），與Scr呈負(fù)相關(guān)（r = -0.291，P = 0.003），與24 h尿蛋白定量呈負(fù)相關(guān)（r = -0.330，P =0.001），與GFR呈正相關(guān)（r = 0.238，P = 0.018）。采用偏相關(guān)校正年齡因素后，RF滴度仍與CRP、24 h尿蛋白定量呈負(fù)相關(guān)（r = -0.384，P < 0.001;r = -0.247，P = 0.014），與GFR呈正相關(guān)（r = 0.298，P = 0.003）。此外，RF滴度與ESR、BVAS、Hb、C3、C4無顯著相關(guān)性。多元Logistic分析校正年齡及性別因素，結(jié)果顯示，RF陽(yáng)性與臟器受累水平均無顯著相關(guān)性。

2.5 生存預(yù)后 中位隨訪時(shí)間為12個(gè)月（IQR 5～28個(gè)月）。隨訪期間，14例（14.14%）復(fù)發(fā)，25例（25.25%）進(jìn)展為腎衰竭，28例（28.28%）死亡;其中2例患者死于嚴(yán)重感染，5例死于彌漫性肺泡出血，3例死于腹腔內(nèi)出血，7例死于呼吸道出血，1例死于自發(fā)腎破裂出血，10例死于腎衰竭。RF陽(yáng)性組和RF陰性組患者的存活、腎臟存活及無復(fù)發(fā)生存的生存曲線比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。此外，隨訪過程中沒有病例出現(xiàn)關(guān)節(jié)影像學(xué)檢查的RA典型關(guān)節(jié)影像學(xué)表現(xiàn)，也無病例被診斷為RA。RF陽(yáng)性組和RF陰性組患者生存預(yù)后相關(guān)指標(biāo)，見圖1。

3 討 論

RF被定義為以IgG的Fc部分為靶抗原的非特異性自身抗體，是RA的診斷指標(biāo)之一。RF包括IgM、IgA、IgG、IgE、IgD幾種類型[8-9]，臨床上通常僅檢測(cè)IgM-RF。外周血RF常用于診斷RA、幫助評(píng)估RA疾病活動(dòng)及病情嚴(yán)重性。然而，許多存在IgG擴(kuò)增的疾病都可能出現(xiàn)RF陽(yáng)性[10]。在RA中發(fā)現(xiàn)的RF具有高親和性，多為IgM-RF，由抗原呈遞細(xì)胞和T細(xì)胞共刺激B2-B細(xì)胞產(chǎn)生[11]。

除了RA，多種自身免疫疾病、感染性疾病及腫瘤都可檢測(cè)到不同程度陽(yáng)性[12-15]，多為低親和性的。據(jù)報(bào)道，30%～50%的AASV患者出現(xiàn)RF陽(yáng)性[2]，其臨床意義尚未明確。本研究中，AASV的RF陽(yáng)性率為55.56%，與此前研究結(jié)果類似[5-6]。本研究顯示，RF陽(yáng)性組年齡顯著大于RF陰性組，可能與年齡相關(guān)性免疫失調(diào)有關(guān)[10]。目前，僅有兩項(xiàng)關(guān)于RF在AASV中臨床意義的研究。WATANABE等[5]關(guān)于AASV的研究結(jié)果表明，RF與CRP、ESR及BVAS有顯著相關(guān)性。MOON等[6]研究顯示，RF與炎癥指標(biāo)、疾病活動(dòng)無顯著相關(guān)性。本研究顯示，RF與CRP顯著相關(guān);但RF陽(yáng)性組和RF陰性組的ESR、BVAS無明顯差異，即2組的血管炎活動(dòng)度大致相同。本研究關(guān)于RF在AASV患者中的臨床意義與國(guó)外的兩項(xiàng)研究結(jié)果不盡相同，可能與病例數(shù)、種族差異、實(shí)驗(yàn)室方法有關(guān)。兩項(xiàng)研究中均無RF陽(yáng)性的AASV病例發(fā)展為RA[5-6]。本研究在隨訪過程中，大部分患者治療后再次檢測(cè)的RF均呈明顯下降趨勢(shì)，亦沒有病例發(fā)展為RA?；谝陨辖Y(jié)果，有理由認(rèn)為AASV中的RF可能與大多數(shù)非RA病例中發(fā)現(xiàn)的RF類似，屬于低親和力RF，對(duì)關(guān)節(jié)沒有致病性。

WATANABE等[5-6]的兩項(xiàng)研究并未關(guān)注AASV患者腎臟受累中RF陽(yáng)性的臨床意義。而本研究發(fā)現(xiàn)，RF陽(yáng)性患者具有更好的腎功能及更少的尿蛋白，其可能機(jī)制如下：盡管AASV腎炎被認(rèn)為是寡免疫復(fù)合物沉積的腎小球腎炎，但近年來越來越多的證據(jù)揭示了免疫復(fù)合物和補(bǔ)體在AASV中的致病作用[16-17]。RF與補(bǔ)體競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合免疫復(fù)合物，降低補(bǔ)體系統(tǒng)激活的強(qiáng)度并減少原位組織損傷，同時(shí)RF與免疫復(fù)合物形成較大、溶解性較低的復(fù)合物，其可以更有效地被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)清除，這種情況下RF具備保護(hù)性功能[10]。然而，本研究中2組腎臟病理類型、腎臟補(bǔ)體及免疫球蛋白沉積、治療強(qiáng)度、生存曲線沒有差異，這可能與筆者之前的猜想一致：AASV中的RF為低親和力RF，其存在時(shí)間短暫，并且滴度受到免疫抑制治療的影響，對(duì)AASV疾病的影響有限。由于本研究為回顧性研究，RF在AASV的發(fā)病過程中所扮演的角色及應(yīng)用價(jià)值有待擴(kuò)大樣本量及進(jìn)行前瞻性研究來進(jìn)一步闡明。

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收稿日期：2021-05-28;修回日期：2021-06-30