睡眠剝奪聯(lián)合氟西汀對(duì)抑郁模型大鼠行為及血清促腎上腺皮質(zhì)激素、皮質(zhì)酮的影響

菊軒　　時(shí)雯雯　陳松　　胡希文　董介正　　朱春燕

[關(guān)鍵詞] 睡眠剝奪;氟西汀;抑郁;促腎上腺皮質(zhì)激素;皮質(zhì)酮

[中圖分類號(hào)] R852.5? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2021）16-0043-05

Effects of sleep deprivation combined with fluoxetine on behavior and serum adrenocorticotropic hormone and corticosterone in depression model rats

JU Xuan1? ?SHI Wenwen2? ?CHEN Song1? ?HU Xiwen1? ?DONG Jiezheng1? ?ZHU Chunyan1

1.The Sixth Department of Psychiatry， Hangzhou Seventh People′s Hospital， Hangzhou 310013， China; 2.Department of Science and Education， Hangzhou Seventh People′s Hospital， Hangzhou? ?310013， China

[Abstract] Objective To investigate the effect of sleep deprivation combined with fluoxetine on behavior， serum adrenocorticotropic hormone（ACTH） and corticosterone（CORT） in depression model rats and its possible mechanism. Methods Sixty adult SD male rats were divided into the normal control group （10 rats） and the stress model group （50 rats）.The stress model group underwent 21 days of chronic mild unpredictable stress（CMUS）， forced swimming test and sucrose water consumption test. Afterwards， the rats were randomly divided into the depression group， the fluoxetine group， the normal saline group， the sleep deprivation group， and the sleep deprivation + fluoxetine group. They were given single cage， fluoxetine for gavage， normal saline for gavage， 72-hour REM sleep deprivation，72-hour REM sleep deprivation combined with fluoxetine gavage， respectively. 28 days later，forced swimming test and sucrose water consumption test were performed again， and the concentrations of ACTH and CORT in rat serum were determined by ELISA. Results After stress， the immobility time of rats was significantly longer in the stress model group than that in the normal control group，with statistically significant difference（P<0.05）， and the sucrose water consumption and sucrose water preference of rats were significantly lower in the stress model group than those in the normal control group， with statistically significant differences（P<0.05）. The forced swimming immobility time of rats was significantly lower in the sleep deprivation combined with fluoxetine group than that before treatment， and the difference was statistically significant（P<0.05）. Sucrose water consumption and sucrose water preference were significantly higher in the sleep deprivation combined with fluoxetine group than before， and the differences were statistically significant（P<0.05）. After 28 days of treatment，the levels of ACTH and CORT were significantly lower in the fluoxetine group， the sleep deprivation group and the sleep deprivation+fluoxetine group than those in the depression group， and the differences were statistically significant（P<0.05）. Conclusion Sleep deprivation combined with fluoxetine can improve depressive behavior of depression model rats， and its mechanism may be related to the reduction of ACTH， CORT levels and HPA axis activity.

[Key words] Sleep deprivation; Fluoxetine; Depression; Adrenocorticotropic hormone; Corticosterone

抑郁癥是一個(gè)全球性嚴(yán)峻的臨床和社會(huì)問題，是最常見的精神障礙之一，是以持續(xù)情緒低落、愉快感缺失、興趣喪失、思維及認(rèn)知遲緩等癥狀為臨床表現(xiàn)的疾病。抑郁癥的自殺死亡率約是普通人群的20倍[1]，WHO已將其列為醫(yī)療負(fù)擔(dān)最重的疾病[2]。在我國30個(gè)省市進(jìn)行的最新精神疾病流行病學(xué)調(diào)查顯示，抑郁障礙的年患病率為6.8%，且患病率較前增加明顯[3]。雖然新型抗抑郁藥物得以廣泛地使用，但仍有20%～30%的患者對(duì)于藥物治療沒有良好的應(yīng)答，或出現(xiàn)難以耐受的不良反應(yīng)[4]，且伴隨嚴(yán)重的自傷、自殺風(fēng)險(xiǎn)。目前的抑郁癥治療手段中，睡眠剝奪可以在24 h內(nèi)即可觀察到較為顯著的效果，安全性佳，且沒有明顯的禁忌證和副反應(yīng)[5];整夜睡眠剝奪及睡眠時(shí)相提前可明顯改善難治性抑郁患者的藥物療效[6]。但是睡眠剝奪的快速抗抑郁機(jī)制仍不明確。隨著生物技術(shù)的發(fā)展，越來越多的研究表明下丘腦-垂體-腎上腺（Hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）軸的過度活躍是抑郁癥重要的病理生理學(xué)表現(xiàn)[7]。HPA軸的負(fù)反饋調(diào)節(jié)受大腦、腺垂體激素的共同影響。下丘腦室旁核釋放促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（Corticotropin releasing hormone，CRH），經(jīng)過垂體門脈系統(tǒng)到達(dá)并刺激垂體，后者分泌促腎上腺皮質(zhì)激素（Adrenocorticotrophic hormone，ACTH），ACTH經(jīng)血液循環(huán)達(dá)到腎上腺皮質(zhì)，分泌大量糖皮質(zhì)激素（Glucocorticoid，GC），在人體主要是皮質(zhì)醇，在嚙齒類動(dòng)物主要是皮質(zhì)酮（Corticosterone，CORT）;同時(shí)GC作用于下丘腦和垂體，減少ACTH的釋放并阻斷其興奮性，形成HPA軸的負(fù)反饋調(diào)節(jié)[8]。本實(shí)驗(yàn)旨在通過快眼動(dòng)睡眠剝奪（Rapid eye movement sleep deprivation，REMSD）聯(lián)合SSRI類抗抑郁藥物氟西汀作用于抑郁模型大鼠，觀察大鼠的行為及血清ACTH、CORT濃度的變化，探討睡眠剝奪聯(lián)合抗抑郁藥物對(duì)抑郁模型大鼠的抗抑郁療效和作用機(jī)制。

1 材料與方法

1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物

SPF級(jí)成年健康SD大鼠60只，雄性，體重230～260 g，上海吉輝實(shí)驗(yàn)動(dòng)物飼養(yǎng)有限公司提供，動(dòng)物合格證號(hào)：SCXK（滬）2017-0012。實(shí)驗(yàn)前在實(shí)驗(yàn)室環(huán)境下適應(yīng)性合籠飼養(yǎng)1周。

1.2 主要試劑與儀器

鹽酸氟西汀片（Fluoxetine hydrochloride tablets，禮來蘇州制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20160029，規(guī)格：20 mg×28片），血清ACTH、CORT的ELISA試劑盒（南京建成生物工程研究所），酶標(biāo)儀（Bio-rad imark），動(dòng)物運(yùn)動(dòng)軌跡跟蹤系統(tǒng)（EthoVision XT 13），高速離心機(jī)（Thermo X1R），大鼠睡眠剝奪箱。

1.3 動(dòng)物分組及實(shí)驗(yàn)流程

實(shí)驗(yàn)大鼠隨機(jī)分為正常對(duì)照組（10只）和應(yīng)激模型組（50只），對(duì)每只大鼠進(jìn)行第一次強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)和蔗糖水消耗實(shí)驗(yàn)。正常對(duì)照組予以單籠孤養(yǎng)，不進(jìn)行任何刺激。應(yīng)激模型組行21 d慢性輕度不可預(yù)見性應(yīng)激（Chronic mild unpredictable stress，CMUS），并進(jìn)行第2次強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)和蔗糖水消耗實(shí)驗(yàn)，采用隨機(jī)分組的方法把應(yīng)激模型組大鼠分為五組并繼續(xù)行CMUS，抑郁組、氟西汀組、生理鹽水組、睡眠剝奪組、睡眠剝奪+氟西汀組每組10只。抑郁組予以單籠孤養(yǎng)。氟西汀組予以氟西汀灌胃劑灌胃給藥，根據(jù)人體和大鼠體表面積換算的等效劑量，氟西汀灌胃劑為4 mg/kg（相當(dāng)于60 kg體重的成年人40 mg/d劑量攝入），1次/d，持續(xù)28 d。生理鹽水組予以生理鹽水灌胃每只大鼠1.5 mL，1次/d，持續(xù)28 d。睡眠剝奪組在第1、8、15、22天進(jìn)行72 h REMSD。睡眠剝奪+氟西汀組在第1、8、15、22天進(jìn)行72 h REMSD同時(shí)持續(xù)28 d氟西汀灌胃劑灌胃給藥，1次/d（劑量換算方法同前）。第28天對(duì)應(yīng)激模型組行第三次強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)和蔗糖水消耗實(shí)驗(yàn)，并對(duì)全部六組大鼠分別進(jìn)行斷頭，留取血液標(biāo)本。

1.4 方法

1.4.1 慢性輕度不可預(yù)見性應(yīng)激模型? 大鼠在連續(xù)21 d內(nèi)每天隨機(jī)采取以下一種方式進(jìn)行刺激。包括：①禁食24 h;②冰水游泳（4℃、5 min）;③45°傾斜鼠籠;④晝夜顛倒;⑤夾尾1 min;⑥禁水24 h;⑦高溫震蕩（40℃、50 Hz）;⑧行為限制2 h;⑨濕籠10 h。在整個(gè)過程中每種刺激平均出現(xiàn)2～3次，同種刺激不連續(xù)出現(xiàn)，使大鼠不能預(yù)料刺激的發(fā)生。

1.4.2 強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)? 將大鼠放入透明有機(jī)玻璃缸中（高50 cm，直徑25 cm）進(jìn)行強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)，水溫保持在25℃左右，時(shí)間固定在每天3：00～5：00 pm，室內(nèi)保持安靜、自然光線，實(shí)驗(yàn)時(shí)間5 min。使用動(dòng)物運(yùn)動(dòng)軌跡跟蹤系統(tǒng)錄像并分析大鼠5 min內(nèi)的不動(dòng)時(shí)間。不動(dòng)時(shí)間定義：呈現(xiàn)不掙扎、漂浮狀態(tài)，或僅有肢體的細(xì)小運(yùn)動(dòng)以保持頭部浮于水面的時(shí)間。

1.4.3 蔗糖水消耗實(shí)驗(yàn)? 實(shí)驗(yàn)開始前訓(xùn)練所有大鼠選擇和適應(yīng)蔗糖水，第1天同時(shí)給予大鼠2瓶1%蔗糖水讓大鼠飲用;第2天則1只水瓶裝1%蔗糖水另1個(gè)瓶裝純水。正式實(shí)驗(yàn)時(shí)先使大鼠禁食禁水21 h，每只大鼠接受提前稱好的2瓶水，1瓶為1%蔗糖溶液，1瓶為純水，3 h后分別稱重2瓶水，計(jì)算蔗糖水和純水的消耗量。蔗糖水偏好=蔗糖水消耗總量/[糖水消耗總量+純水消耗總量]×100%。

1.4.4 快眼動(dòng)睡眠剝奪模型? 選用塑料水桶（尺寸38 cm×36 cm×40 cm），中央部固定安置高8 cm、直徑6 cm的圓形平臺(tái)，加水至臺(tái)下1 cm。大鼠站在平臺(tái)上能夠進(jìn)食、進(jìn)水，當(dāng)進(jìn)入快速動(dòng)眼睡眠期，由于全身肌肉張力降低而節(jié)律性觸水或落水，由于對(duì)水環(huán)境的恐懼，大鼠會(huì)迅速爬上平臺(tái)，使其始終不能進(jìn)入REM睡眠期，從而完成了大鼠的快速動(dòng)眼睡眠剝奪。睡眠剝奪期間予以持續(xù)燈光照射，水糟中的水每天更換，室溫保持在22℃左右。

1.4.5 促腎上腺皮質(zhì)激素、皮質(zhì)酮濃度的測定? 實(shí)驗(yàn)結(jié)束后大鼠斷頭取血，高速離心機(jī)離心5 min（3000 r/min），吸取上層血清，-80℃冰箱保存。血清ACTH、CORT采用ELISA法檢測，試劑盒由南京建成生物工程研究所提供。按照ELISA試劑盒說明操作，用酶標(biāo)儀檢測波長450 nm處吸光度值（OD值），根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)品的濃度及對(duì)應(yīng)的OD值計(jì)算出標(biāo)準(zhǔn)曲線的直線回歸方程，計(jì)算出各組大鼠血清相應(yīng)的ACTH、CORT濃度。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行處理分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）的形式表示，兩組之間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，自身前后比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，多組比較采用單因素方差分析（one way ANOVA）對(duì)各指標(biāo)數(shù)據(jù)進(jìn)行組間均數(shù)比較，多組數(shù)據(jù)組內(nèi)兩兩比較時(shí)采用LSD檢驗(yàn)（通過方差齊性檢驗(yàn)）和Dunnett T3檢驗(yàn)（未通過方差齊性檢驗(yàn)），P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 慢性輕度應(yīng)激前后大鼠強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)不動(dòng)時(shí)間比較

應(yīng)激刺激前，正常對(duì)照組與應(yīng)激模型組強(qiáng)迫游泳漂浮不動(dòng)時(shí)間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。21 d應(yīng)激刺激后，應(yīng)激模型組漂浮不動(dòng)時(shí)間比應(yīng)激前顯著延長，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。21 d應(yīng)激刺激后，應(yīng)激模型組漂浮不動(dòng)時(shí)間顯著長于正常對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.2 慢性輕度應(yīng)激前后蔗糖水消耗實(shí)驗(yàn)結(jié)果比較

應(yīng)激刺激前，正常對(duì)照組與應(yīng)激模型組蔗糖水消耗量、蔗糖水偏好比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），21 d應(yīng)激刺激后，應(yīng)激模型組蔗糖水消耗量、蔗糖水偏好相比應(yīng)激前明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。21 d應(yīng)激刺激后，應(yīng)激模型組相比正常對(duì)照組蔗糖水消耗量、蔗糖水偏好明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.3 睡眠剝奪及氟西汀應(yīng)激前后強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)結(jié)果比較

應(yīng)激前，各組大鼠強(qiáng)迫游泳漂浮不動(dòng)時(shí)間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;應(yīng)激后各組大鼠強(qiáng)迫游泳漂浮不動(dòng)時(shí)間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。氟西汀應(yīng)激后大鼠強(qiáng)迫游泳不動(dòng)時(shí)間較應(yīng)激前顯著縮短，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;相比抑郁組，氟西汀組強(qiáng)迫游泳不動(dòng)時(shí)間明顯縮短，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。睡眠剝奪組相比抑郁組強(qiáng)迫游泳不動(dòng)時(shí)間較前顯著縮短，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;睡眠剝奪組行睡眠剝奪后強(qiáng)迫游泳不動(dòng)時(shí)間顯著低于應(yīng)激前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。睡眠剝奪+氟西汀組強(qiáng)迫游泳不動(dòng)時(shí)間降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;睡眠剝奪+氟西汀組強(qiáng)迫游泳不動(dòng)時(shí)間較應(yīng)激前明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.4 睡眠剝奪及氟西汀應(yīng)激前后蔗糖水消耗實(shí)驗(yàn)結(jié)果比較

應(yīng)激前，各組大鼠蔗糖水消耗量、蔗糖水偏好比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;應(yīng)激后各組大鼠蔗糖水消耗量、蔗糖水偏好比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。應(yīng)激后28 d，氟西汀組蔗糖水消耗量、蔗糖水偏好較前顯著升高（P<0.05）;氟西汀組蔗糖水消耗量、蔗糖水偏好比抑郁組顯著升高（P<0.05）。睡眠剝奪組蔗糖水消耗量、蔗糖水偏好較應(yīng)激前顯著升高（P<0.05）;睡眠剝奪組大鼠蔗糖水消耗量、蔗糖水偏好比抑郁組顯著升高（P<0.05）。睡眠剝奪+氟西汀組大鼠蔗糖水消耗量、蔗糖水偏好顯著高于應(yīng)激前（P<0.05）;睡眠剝奪+氟西汀組大鼠蔗糖水消耗量、蔗糖水偏好相比抑郁組顯著升高（P<0.05）。見表4。

2.5 應(yīng)激后各組血清ACTH、CORT水平比較

造模后抑郁組ACTH、CORT水平顯著高于正常對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=4.714、7.583，P<0.05）。應(yīng)激后28 d，氟西汀組ACTH、CORT水平顯著低于抑郁組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=7.932、8.073，P<0.05）;睡眠剝奪組ACTH、CORT水平顯著低于抑郁組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=5.347、6.416，P<0.05）;睡眠剝奪+氟西汀組ACTH、CORT水平顯著低于抑郁組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=4.951、9.506，P<0.05）;睡眠剝奪+氟西汀組ACTH、CORT水平顯著低于氟西汀組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=4.697、9.077，P<0.05）;睡眠剝奪+氟西汀組ACTH、CORT水平顯著低于睡眠剝奪組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=3.540、6.487，P<0.05）。見表5。

3 討論

抑郁癥反復(fù)發(fā)作給患者及其家庭、社會(huì)帶來極大影響，并造成極大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。對(duì)于抑郁癥最普遍的治療手段仍然是抗抑郁藥物，但其臨床療效仍需要數(shù)周時(shí)間才能充分體現(xiàn)[9]?？挂钟羲幬锏母弊饔萌缃箲]、緊張不安、食欲下降、惡心嘔吐、疲勞及性功能紊亂等嚴(yán)重影響治療的依從性。早期的臨床療效對(duì)于遠(yuǎn)期的治療結(jié)果也起到重要的作用，故對(duì)于睡眠剝奪快速抗抑郁機(jī)制的研究尤為重要。

CMUS聯(lián)合孤養(yǎng)模式建立的抑郁癥動(dòng)物模型是目前比較常用的動(dòng)物模型。該模型將不同強(qiáng)弱的應(yīng)激刺激安排在不同的時(shí)間，模擬抑郁癥患者遭遇的各種不同應(yīng)激事件及產(chǎn)生的絕望無助感，目前已被廣泛運(yùn)用于抑郁癥機(jī)制的研究[10]。強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)是使大鼠在有限空間里游泳而無法逃脫，其不動(dòng)時(shí)間反映了大鼠的絕望無助感;蔗糖水消耗實(shí)驗(yàn)則反映了大鼠的快感缺失水平[11]。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，經(jīng)過8 d CMUS后，應(yīng)激模型組大鼠強(qiáng)迫游泳不動(dòng)時(shí)間顯著長于正常對(duì)照組，蔗糖水消耗量、蔗糖水偏好顯著低于正常對(duì)照組，提示本實(shí)驗(yàn)抑郁造模成功。

睡眠剝奪對(duì)于40%～60%的抑郁癥患者能夠發(fā)揮快速抗抑郁作用，但是這種作用并不持久[12];目前很多方法都在探討如何避免睡眠恢復(fù)后病情的復(fù)發(fā)[13]。本實(shí)驗(yàn)在大鼠造模成功后繼續(xù)行慢性應(yīng)激刺激，在應(yīng)激28 d內(nèi)的第1天、第8天、第15天、第22天進(jìn)行72 h REMSD。本實(shí)驗(yàn)中，強(qiáng)迫游泳及蔗糖水實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示睡眠剝奪組大鼠比抑郁模型組大鼠抑郁樣行為有明顯的改善，可見短期內(nèi)增加睡眠剝奪的次數(shù)可以明顯提高睡眠剝奪抗抑郁的效應(yīng)，這與部分實(shí)驗(yàn)結(jié)果一致[14]。

本研究發(fā)現(xiàn)睡眠剝奪治療后，大鼠的抑郁樣行為的改善與單獨(dú)使用氟西汀治療效果相當(dāng)，睡眠剝奪聯(lián)合氟西汀治療對(duì)大鼠行為學(xué)改善更為顯著。這種協(xié)同作用可能是由于睡眠剝奪能夠增加所有抗抑郁藥物作用的靶系統(tǒng)遞質(zhì)水平，如五羥色胺（5-HT）、去甲腎上腺素（NE）、多巴胺（DA）[15];另外研究發(fā)現(xiàn)睡眠剝奪還可以增加去甲腎上腺素的突觸表達(dá)、酪氨酸羥化酶以及藍(lán)斑核的NE轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的水平[16]，進(jìn)而產(chǎn)生抗抑郁作用。

在持續(xù)的應(yīng)激狀態(tài)下可導(dǎo)致機(jī)體HPA軸的過度亢進(jìn)，產(chǎn)生過多的ACTH和CORT[17]。海馬是調(diào)節(jié)情緒重要的腦區(qū)并且富含糖皮質(zhì)激素受體（Glucocorticoid receptor，GR），過多糖皮質(zhì)激素與海馬部位GR結(jié)合后導(dǎo)致海馬的損傷;而這一效應(yīng)使海馬對(duì)HPA軸的抑制作用減弱，進(jìn)而產(chǎn)生更多的GC[18]。在本實(shí)驗(yàn)中抑郁組大鼠ACTH和CORT水平顯著高于正常對(duì)照組，這與部分實(shí)驗(yàn)結(jié)果[19]一致，經(jīng)氟西汀藥物治療后水平明顯下降。

本實(shí)驗(yàn)中，睡眠剝奪組ACTH和CORT水平較抑郁組明顯降低，當(dāng)與氟西汀聯(lián)合使用后二者的水平進(jìn)一步下降，并且大鼠抑郁樣行為有所改善;在其他實(shí)驗(yàn)中整夜睡眠剝奪可產(chǎn)生明顯的抗抑郁效用的同時(shí)也伴隨血清GC水平明顯降低[20-21]，這提示快眼動(dòng)睡眠剝奪聯(lián)合SSRI類抗抑郁藥物使用后對(duì)HPA軸有明顯的抑制作用，而且這與睡眠障礙的HPA軸輕度喚醒是不同的。然而有文獻(xiàn)提示睡眠剝奪可導(dǎo)致HPA軸短暫激活[22]，這可能與夜間視交叉上核（SCN）活動(dòng)產(chǎn)生的皮質(zhì)醇覺醒反應(yīng)有關(guān)[20]。

綜上所述，睡眠剝奪聯(lián)合氟西汀可以促進(jìn)抑郁模型大鼠抑郁樣行為的改善，可能主要通過降低ACTH和CORT水平，抑制HPA軸的活性發(fā)揮其作用;同時(shí)在研究睡眠剝奪抗抑郁機(jī)制時(shí)需要更多關(guān)注生物穩(wěn)態(tài)和糖皮質(zhì)激素水平的變化。

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（收稿日期：2020-11-18）