H型高血壓發(fā)病機(jī)制及診療進(jìn)展

王 鳳,杜文婷,劉 萍,章怡祎

H型高血壓發(fā)病機(jī)制及診療進(jìn)展

王 鳳1,杜文婷2,劉 萍2,章怡祎2

H型高血壓;發(fā)病機(jī)制;治療;研究進(jìn)展

根據(jù)循證醫(yī)學(xué)和臨床研究數(shù)據(jù),H型高血壓是指伴有血漿同型半胱氨酸(homocy steine,Hcy)升高的原發(fā)性高血壓,其中Hcy升高是指空腹血漿總Hcy濃度水平超過(guò)10μmo l/L,將此定義為高同型半胱氨酸血癥(hyperhomocysteinaemia,HHcy)[1]。高血壓病和高同型半胱氨酸血癥間具有良好的協(xié)同作用,是腦卒中重要危險(xiǎn)因素,可導(dǎo)致血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)比達(dá)11.3[2]。另有研究表明Hcy每升高5μmol/L,腦卒中風(fēng)險(xiǎn)增加59%,而Hcy降低3μmo l/L可降低腦卒中風(fēng)險(xiǎn)約24%[3]?！睹绹?guó)卒中雜志》把HHcy作為腦卒中一級(jí)預(yù)防中潛在的可變危險(xiǎn)因素[4]。在我國(guó),H型高血壓占高血壓的75%(男性91%,女性60%)[5]。正是由于H型高血壓對(duì)腦卒中防治的特殊性,所以降低Hcy,降低血壓,預(yù)防卒中,成為中外學(xué)者研究的熱點(diǎn)。目前較常采用的方法之一就是在服用西藥降壓的基礎(chǔ)上,補(bǔ)充葉酸片、維生素B片和依那普利葉酸片等,降低HHcy,降低血壓的同時(shí),是否能夠降低卒中的發(fā)生率,仍存在爭(zhēng)議。

中醫(yī)從整體觀念,辨證論治出發(fā),為H型高血壓病的防治及卒中的治療及預(yù)防提供了新的可借鑒方法。本研究擬從Hcy的生成代謝、H型高血壓的可能發(fā)病機(jī)制、中西醫(yī)診療進(jìn)展等方面進(jìn)行闡釋。以期對(duì)防治H型高血壓病和預(yù)防卒中提供新的理論依據(jù)。

1 Hcy的生成代謝

Hcy是DeVgneaud在1932年發(fā)現(xiàn),是人類不能從食物中直接獲得的一種含硫氨基酸,是蛋氨酸在脫甲基代謝過(guò)程中的中間產(chǎn)物,具有細(xì)胞毒性。血漿Hcy存在氧化型和還原型兩種形式,和可重新分布的兩種狀態(tài):結(jié)合型和游離型,所以常規(guī)測(cè)定的是血漿中總Hcy。它受遺傳、年齡、性別、飲食習(xí)慣、營(yíng)養(yǎng)、疾病、藥物等因素影響。在國(guó)外,Hcy的正常水平為(5~15) μmo l/L,理想水平為10μmol/L以下,根據(jù)血漿Hcy數(shù)值不同,將HHcy分為輕度(16μmo l/L~30μmo l/L)、中度(31μmol/L~100μmol/L)及重度(>100μmol/L)三種類型。在我國(guó),鑒于Hcy與高血壓及卒中的關(guān)系,中國(guó)高血壓病防治指南2010年修訂版規(guī)定,空腹血漿總Hcy>10μmo l/L為HHcy的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。

Hcy的代謝途徑主要有有以下幾種:①重甲基化途徑。四氫葉酸經(jīng)5,10-甲烯四氫葉酸還原酶(methylenetetra-hydrofo late reductase,MTHFR)催化,產(chǎn)生N5-甲基四氫葉酸,N5-甲基四氫葉酸作為甲基的供體,在葉酸和維生素B12的輔助下,同時(shí)需要甲硫氨酸合成酶(MS)的催化,Hcy重新甲基化再合成甲硫氨酸。②甲基化的替代途徑。在肝細(xì)胞內(nèi)完成,甜菜堿作為甲基供體,在甜菜堿-Hcy甲基轉(zhuǎn)移酶催化下,生成甲硫氨酸。③轉(zhuǎn)硫途徑。在維生素B6依賴的胱硫醚β合成酶催化下,與絲氨酸縮合成胱硫醚。胱硫醚又在γ胱硫醚酶作用下進(jìn)一步裂解為半胱氨酸、胱氨酸、α酮丁酸、硫酸和水,這些產(chǎn)物可合成蛋白質(zhì)、谷胱甘肽,或進(jìn)入三羧酸循環(huán)氧化供能。④釋放到細(xì)胞外液。⑤在重金屬離子(Fe3+或Ca2+)存在下,Hcy自身氧化。

2 H型高血壓病的可能發(fā)病機(jī)制

關(guān)于H型高血壓病的確切發(fā)病機(jī)制,目前研究尚不清楚,可能的機(jī)制有:①HHcy通過(guò)氧化應(yīng)激反應(yīng)產(chǎn)生大量自由基,刺激血管壁,造成內(nèi)皮細(xì)胞受損,使內(nèi)皮源性NO、內(nèi)皮素(ET)等舒張血管的物質(zhì)合成減少,血管擴(kuò)張性降低,血管硬化,造成血壓增高[7]。②免疫炎癥機(jī)制。在高血壓病程中炎癥因子可直接參與局部和系統(tǒng)性的炎癥反應(yīng)[8],這些炎癥因子對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞造成損傷,使血管對(duì)內(nèi)皮依賴性舒血管物質(zhì)的反應(yīng)性減弱,導(dǎo)致血管阻力加大,從而加重動(dòng)脈血管損傷,加速動(dòng)脈硬化,促使血壓升高。胡兆霆等[9]研究證實(shí),高Hcy及炎癥因子高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)纖維蛋白原(FIB)等水平與頸動(dòng)脈損害有關(guān),而頸動(dòng)脈損害與中風(fēng)密切相關(guān),Hcy的升高為可變性因素。③血栓前狀態(tài)(p rothrombotic state,PTS),是指先天或獲得性原因使血液處于極易凝結(jié)的病理狀態(tài),即機(jī)體可能發(fā)生血栓形成的狀態(tài)。主要是在凝血功能的紊亂、血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷、血液流變學(xué)和血小板改變等共同作用下,引起止血、凝血與纖溶系統(tǒng)失衡,利于血栓形成的病理狀態(tài)[10]。該病理狀態(tài)的發(fā)生發(fā)展可貫穿于疾病始終,目前測(cè)量指標(biāo)相對(duì)較多,如血栓調(diào)節(jié)蛋白(thrombomodu lin,TM),組織型纖溶酶原激活劑(tissue-type p lasminogen ac tiva tor,t-PA),血栓素B2(TXB2)、內(nèi)皮素-1(ET-1)等[11]。陳默野等[12]研究受試者血漿血管性血友病因子(vWF)、血小板α顆粒膜蛋白(GMP-140)、組織型纖溶酶原激活物抑制物(PAI-1)和纖維蛋白原(FIB),表明H型高血壓患者具有更高的血栓形成風(fēng)險(xiǎn),此時(shí)易誘發(fā)血栓形成,而降低動(dòng)脈彈性,使動(dòng)脈硬化,導(dǎo)致血壓升高。④亞甲基四氫葉酸還原酶(methylenetetrahydrofolate reductase,MTHFR)C677T基因突變。MTHFR在體內(nèi)是主要催化5,10-亞甲基四氫葉酸到5-亞甲基四氫葉酸的還原反應(yīng),受體內(nèi)葉酸水平、Hcy水平的調(diào)節(jié)。項(xiàng)青云等[13]研究6城市480例患者服用不同劑量的葉酸,證實(shí)輕中度高血壓病患者中MTHFR C677T的基因型對(duì)葉酸的療效具有一定的作用?？梢?jiàn)MTHFR是Hcy和葉酸代謝過(guò)程中的關(guān)鍵酶。目前發(fā)現(xiàn)MTH-FR基因有14個(gè)突變位點(diǎn), C677T是比較常見(jiàn)的突變位點(diǎn)。有研究表明在體內(nèi)攝入葉酸過(guò)低時(shí),MTHFR C677T基因突變,會(huì)導(dǎo)致血漿Hcy升高[14],高Hcy血癥通過(guò)損傷血管內(nèi)皮,誘發(fā)免疫炎癥反應(yīng)等上述機(jī)制,造成血管順應(yīng)性下降,最終使得血壓升高。以上機(jī)制最終促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生,進(jìn)而導(dǎo)致腦卒中的發(fā)生。

3 H型高血壓的診療進(jìn)展

3.1 H型高血壓的西醫(yī)診療進(jìn)展 西醫(yī)對(duì)H型高血壓治療目前多采用在降壓治療基礎(chǔ)上補(bǔ)充葉酸[15],能夠使同型半胱氨酸下降超過(guò)20%,進(jìn)而使腦卒中風(fēng)險(xiǎn)顯著下降25%[16]。根據(jù)Hcy的生成代謝需要,加用維生素B12、維生素B6[17]藥物,取得了良好療效。雖然大多數(shù)藥物效果較好,但長(zhǎng)期服用容易造成以心血管、肝腎、神經(jīng)系統(tǒng)等為主的損害,出現(xiàn)糖、脂、尿酸代謝紊亂等不良反應(yīng)[18]。我國(guó)學(xué)者創(chuàng)新研制成功的依那普利葉酸片在大量臨床實(shí)踐中得到了肯定療效。陳光亮等[19]研究表明,依那普利葉酸片是體現(xiàn)多重危險(xiǎn)因素(高血壓、高同型半胱氨酸、低葉酸)綜合防治的復(fù)方創(chuàng)新藥物,已經(jīng)獲得國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市,補(bǔ)充葉酸可以顯著降低腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),降壓的同時(shí)降低同型半胱氨酸是預(yù)防腦卒中的最佳策略。李建平等[5]從療效和安全性著手,證實(shí)依那普利葉酸片用于輕、中度原發(fā)性高血壓病患者降壓,降低同型半胱氨酸安全、有效。國(guó)外學(xué)者VITATOPS研究表明[20],復(fù)合維生素組和安慰劑組在降低腦卒中再發(fā)和不良反應(yīng)發(fā)生率方面沒(méi)有差別。沒(méi)有觀察到補(bǔ)充葉酸,能降低卒中風(fēng)險(xiǎn),尤其在腦卒中二級(jí)預(yù)防中。Krista等[21]在一項(xiàng)隨機(jī)雙盲大樣本人群干預(yù)實(shí)驗(yàn)中證實(shí),MTHFR基因型CC型個(gè)體與TT型個(gè)體相比,在補(bǔ)充葉酸前后,其血漿葉酸含量更低而Hcy濃度更高(P<0.001),這種變化與補(bǔ)充葉酸的劑量大小沒(méi)有關(guān)系。綜合以上結(jié)果,目前西醫(yī)療效也是有待進(jìn)一步研究和提高。

3.2 H型高血壓的中醫(yī)診療進(jìn)展 中醫(yī)學(xué)中沒(méi)有H型高血壓這一病名,其歸屬于眩暈、頭痛、中風(fēng)、風(fēng)眩等病證門類中。其病位在絡(luò)脈和腦竅,和脾失健運(yùn)、痰濁內(nèi)生,腎失開(kāi)闔、聚濕成痰成瘀,痰瘀交阻日久導(dǎo)致肝腎陰虛、肝陽(yáng)上亢皆有關(guān)系。脾主升,主運(yùn)化,胃主降,主受納,脾胃為后天之本,氣血生化之源。若脾胃素弱,或嗜酒肥甘、饑飽無(wú)常,或七情所傷,或勞逸失度等,損及脾胃,健運(yùn)失職,導(dǎo)致水谷不化精微,氣血運(yùn)行失調(diào),聚濕成痰,痰濕中阻,阻滯氣機(jī),清陽(yáng)不升,濁陰不降,上蒙腦竅。腎為先天之本,其功能失調(diào)則開(kāi)闔失司,引起水液代謝紊亂,水濕聚而成痰,痰濁阻滯氣血運(yùn)行,形成瘀血,瘀阻脈絡(luò)。因此,脾失健運(yùn)、腎失開(kāi)闔是其基本病因,痰瘀交阻是其病機(jī)關(guān)鍵?！端貑?wèn)》中有“因于濕,首如裹”,元代朱丹溪指出無(wú)痰則不作眩等理論,可見(jiàn)痰瘀貫穿于H型高血壓病病程的始終。以西醫(yī)觀點(diǎn)探尋痰瘀本質(zhì),或許是高Hcy血癥等因素,通過(guò)損傷血管內(nèi)皮,引起免疫炎癥反應(yīng),誘發(fā)血栓形成等產(chǎn)生系列級(jí)聯(lián)生物學(xué)效應(yīng),引起動(dòng)脈硬化,最終形成高血壓、腦卒中。

對(duì)于相關(guān)的中醫(yī)證型研究,臨床參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》(2002版),分為肝火亢盛、陰虛陽(yáng)亢、痰濕壅盛、陰陽(yáng)兩虛4個(gè)證型[22]。而有從痰、從瘀、從虛論治的不同,經(jīng)臨床驗(yàn)證都是治療H型高血壓病的有效措施。龐英華[23]認(rèn)為痰濁是高Hcy血癥的主要病理因素,以半夏白術(shù)天麻湯加減治療H型高血壓,能增強(qiáng)降壓療效,在降低血漿Hcy濃度的同時(shí),改善患者癥狀。王強(qiáng)等[24]采用天麻鉤藤飲聯(lián)合福辛普利,治療H型高血壓陰虛陽(yáng)亢證患者,結(jié)果表明二者在降低血漿Hcy水平方面沒(méi)有差異,但是中藥復(fù)方組在降壓和改善患者臨床癥狀方面,優(yōu)于西藥組?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究證實(shí),中成藥逐瘀通脈膠囊具有降低血液黏度、纖維蛋白原和血脂的作用,抑制血小板聚集,改變血液流變學(xué)指標(biāo),降低毛細(xì)血管的通透性等諸多功效[25]。楊許慧等[26]采用在基礎(chǔ)降壓和口服葉酸基礎(chǔ)上,給予逐瘀通脈膠囊佐治,證實(shí)逐瘀通脈膠囊能改善H型高血壓患者血栓前狀態(tài)。

4 結(jié) 語(yǔ)

中藥復(fù)方配伍應(yīng)用西藥,可有效降低血壓水平,降低血漿Hcy,改善患者自覺(jué)癥狀,預(yù)防相關(guān)的并發(fā)癥,提高生活質(zhì)量,發(fā)揮全身調(diào)節(jié)作用。從長(zhǎng)期治療用藥考慮,使用中藥復(fù)方,毒副反應(yīng)較小,配伍應(yīng)用西藥,可以提高臨床療效有望成為今后H型高血壓臨床研究的方向,同時(shí)也為中醫(yī)藥治療H型高血壓,預(yù)防腦卒中提供理論依據(jù)。

[1] 胡大一,徐希平.有效控制“H型”高血壓——預(yù)防卒中的新思路[J].中華內(nèi)科雜志,2008,47(12):976-977.

[2] Tow fighi A,Ma rkovic D,Ovbiage le B.Pronounced association of elevated serumhomocysteine with stroke in subg roups of ind-i vidua ls:Anantionwide study[J].J Neurol Sci,2010,298(1-2): 153-157.

[3] Wal DS,Law M,Morris JK.Homocysteine and cardiovascular disease:Evidence on causality froma me ta analysis[J].BMJ, 2002,325(7374):1202.

[4] Goldstein LB,Bushnell CD,Adams RJ,eta l.Guidelines for the primary prevention of stroke:A guideline for healthcare professionals fromthe Ame rican Heart Association/Ame rican Stroke Association[J].Stroke,2011,42(2):517-584.

[5] 李建平,霍勇,劉平,等.馬來(lái)酸依那普利葉酸片降壓、降同型半胱氨酸的療效和安全性[J].北京大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版),2007,39(6): 614-618.

[6] 中國(guó)高血壓防治指南修訂委員會(huì).中國(guó)高血壓防治指南2010 [J].中華心血管病雜志,2011,39(7):579-616.

[7] Jacobs P,Wood L,Rick R.Homocysteine in vascular disease: An emerging clinical perspective[J].Card iovasc J S Afr,2006, 17(3):135-139.

[8] Krupinski J,Font A,Luque A,eta l.Angiogenes is and inflammation in carotid atherosclerosis[J].Front Biosci,2008,13(1):6472-6482.

[9] 胡兆霆,侯慶臻,趙素玲.H型高血壓患者頸動(dòng)脈結(jié)構(gòu)和功能變化及與亞臨床炎癥的相關(guān)性[J].南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2012,32 (8):1175-1178.

[10] Rader DJ,Daugherty A.Translating molecular discoveries into new therapies for atherosclerosis[J].Nature,2008,451(718): 904-913.

[11] 張海麗,趙瑋.H型高血壓血栓前狀態(tài)的相關(guān)研究[J].中國(guó)療養(yǎng)醫(yī)學(xué),2013,3(22):229-231.

[12] 陳默野,劉濤生,郭宏偉.在H型高血壓患者中檢測(cè)血栓前狀態(tài)分子標(biāo)志物的意義[J].實(shí)用心腦肺血管病雜志,2013,21(5):75-76.

[13] 項(xiàng)青云,霍勇,王夢(mèng)德.輕中度高血壓患者中MTHFR C677T與血清葉酸水平變化的相關(guān)性研究[J].中華疾病控制雜志,2010,14 (3):192-195.

[14] Holmes MV,New combe P,Hubacek JA,eta l.Effectmodi fication by population dietary fo late on the associa tion between MTHFR geno type,homocysteine,and stroke risk:A meta-ana-l ysis of genetic studies and randomised trials[J].Lance t,2011, 378(9791):584-594.

[15] 趙明枝.葉酸對(duì)同型半胱氨酸升高型高血壓的療效觀察[J].中國(guó)實(shí)用神經(jīng)疾病雜志,2012,115(7):63-64.

[16] Wang X,Qin X,Demirtas H,eta l.Folic acid supp lements can reduce the risk of stroke[J].Lancet,2007,369(6):9576.

[17] Wald DS,Wald NJ,Momis JK,eta l.Folic acid homocysteine, and cardiovascu lar disease judging causa lity in the face of inconc lusive trial evidence[J].BMJ,2006,333:1114-1117.

[18] 唐小燕.藥物治療高血壓的不良反應(yīng)及應(yīng)對(duì)措施[J].哈爾濱醫(yī)藥,2011,31(4):244-245.

[19] 陳光亮,霍勇,李建平.復(fù)方Ⅰ類新藥依那普利葉酸片的創(chuàng)新思路[J].中國(guó)新藥雜志,2009,18(17):1590-1593.

[20] Hankey GJ,Eike lboomJW,Baker RI.B vitamins in patients with recent transient ischaemic attack o r stroke in the Vitamins TO Prevent Stroke(VITATOPS)trial:A randomised,double-b lind, para lle l,p lacebo-contro lled trial[J].Lancet Neuro l,2010,9(9): 855-865.

[21] Krista KS,Zhu J,Hao L,eta l.MTHFR 677C→T genotype is associated with folate and homocysteine concentrations in a large,population-based,double-blind trial offolic acid supple mentation[J].AmJ Clin Nu tr,2011,93(6):1365-1372.

[22] 國(guó)家中醫(yī)藥管理局.中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則[M].北京:中國(guó)醫(yī)藥科技出版社,2002:73-76.

[23] 龐英華.半夏白術(shù)天麻湯加減治療H型高血壓病療效觀察[J].新中醫(yī),2013,45(6):16-18.

[24] 王強(qiáng),韋斌,莫雪梅.天麻鉤藤飲聯(lián)合福辛普利對(duì)H型高血壓陰虛陽(yáng)亢證患者的影響[J].遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào),2011,13(11): 80-82.

[25] 張榮偉,張惠敏.逐瘀通脈膠囊對(duì)短暫性腦缺血發(fā)作患者頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊和血脂的影響[J].中國(guó)醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2007,36 (1):43-45.

[26] 楊許慧,劉濤生,郭宏疑.逐瘀通脈膠囊佐治對(duì)H型高血壓患者血栓前狀態(tài)的影響[J].疑難病雜志,2013,12(3):192-193.

R544 R256.2

:A

10.3969/j.issn.1672-1349.2015.07.015

1672-1349(2015)07-0906-03

2014-05-10)

(本文編輯王雅潔)

上海市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究資助項(xiàng)目(No. 12140902602);上海市優(yōu)秀學(xué)術(shù)帶頭人計(jì)劃(No.12XD 1404700)

1.上海中醫(yī)藥大學(xué)在讀博士研究生(上海200032);2.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院

劉萍;E-mail:phenix-wang@126.com