國內(nèi)干細胞治療環(huán)境及臨床應用現(xiàn)狀

張沁瑤 葉鑫健 過金晶 潘 清

(1.浙江中醫(yī)藥大學 口腔醫(yī)學院，浙江 杭州 310053；2.紹興瀾北投資管理有限公司，浙江 紹興 312000)

0 引言

1999年美國《科學》雜志將干細胞研究列為世界十大科學成就之首.2008年誘導多潛能干細胞研究被《自然》和《科學》雜志分別評為第一和第二重大科學研究.2007年和2012年諾貝爾生理和醫(yī)學獎均頒給了極具潛力的干細胞研究.而在我國的“十三五”規(guī)劃中“細胞治療及臨床轉化”成了健康保障發(fā)展的重大課題.干細胞醫(yī)療技術已成為21世紀自然科學領域最受關注的技術，是未來高新技術更新?lián)Q代和戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)發(fā)展的重要支撐.本文對干細胞的制度環(huán)境和臨床應用現(xiàn)狀兩方面進行展開分析，為構建干細胞產(chǎn)業(yè)科學發(fā)展模式提供文獻材料.

1 干細胞及其相關概念

1.1 干細胞

干細胞是一類擁有不同分化潛能，并在非分化狀態(tài)下自我更新的細胞[1].在一定的誘導培養(yǎng)條件下，干細胞可分化為多種功能細胞，在機體中能及時補充人體在新陳代謝過程中丟失的細胞，被稱為“萬能細胞”.其按發(fā)育進程分類分為：胚胎干細胞、原始生殖干細胞和成體干細胞；按分化潛能分類分為：全能干細胞、多能干細胞、單能干細胞.

1.2 干細胞制劑

干細胞制劑是指以各型干細胞為主要成分，具有生物安全性與相關生物學效應的用于治療或改善疾病與健康狀態(tài)的細胞類制劑[2].按其主要成分可分為：多能干細胞和人成體干細胞等.在醫(yī)療領域主要用于多種疑難疾病應用，整形美容應用等.

1.3 干細胞治療

干細胞治療是指利用自體或異體來源的干細胞，經(jīng)體外操作后植入人體并進行治療疾病的過程.也有學者將干細胞治療描述為再生醫(yī)療，即通過干細胞分離、體外培養(yǎng)、定向誘導甚至基因修飾，在體外再生新的、正常的或更年輕的細胞、組織或器官，并通過其實現(xiàn)臨床疾病的治療[3].

2 干細胞治療領域的制度環(huán)境

我國自對干細胞行業(yè)進行監(jiān)管以來，在干細胞進入臨床治療領域一直未達統(tǒng)一質檢標準和技術指導原則，導致在一定程度上減緩了干細胞制劑在臨床上的應用進程.

為規(guī)范人體干細胞臨床應用研究，2003年3月20日，國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布《人體細胞治療研究和制劑質量控制技術指導原則》[4]，要求臨床試驗計劃和最終產(chǎn)品的整個操作過程必須制定嚴格的操作標準和程序,以確保體細胞治療的安全性和有效性.

2009年5月,國家衛(wèi)生部發(fā)行了《首批允許臨床應用的第三類醫(yī)療技術目錄》，其中涵蓋了部分干細胞治療技術.在生物技術公司的投資推動下，眾多三甲醫(yī)院開辦了各種干細胞治療業(yè)務，以治療傳統(tǒng)療法無效或效果不佳的疾病，但費用昂貴.在“萬能細胞”的標簽下，各大醫(yī)院干細胞治療業(yè)務火爆但亂象叢生.2011年12月，衛(wèi)生部和食藥監(jiān)管局聯(lián)合發(fā)布了《關于開展干細胞臨床研究和應用自查自糾工作的通知》，對未經(jīng)許可的干細胞臨床研究和應用緊急叫停，有效地遏制了干細胞醫(yī)學領域的混亂.

2015年7月，國家衛(wèi)生計生委、國家食品藥品監(jiān)管總局聯(lián)合發(fā)布《干細胞臨床研究管理辦法(試行)》，這是我國管理干細胞臨床研究的首份文件，旨在規(guī)范干細胞臨床研究的行為及應用，促進研究有序發(fā)展[5].同月，國家衛(wèi)計委和食藥監(jiān)管局發(fā)布《干細胞制劑質量控制及臨床前研究指導原則(試行)》.這意味著我國干細胞臨床研究與應用管理將由最初的“第三類醫(yī)療技術”進入到向干細胞醫(yī)療機構備案和干細胞制劑注冊管理雙軌制的轉變.

2016年國家成立干細胞臨床研究管理工作領導小組和干細胞臨床研究專家委員會.2017年中國標準化研究院和中國計量科學研究院等單位共同發(fā)布了《干細胞通用要求》.

2020年3月國家科技部發(fā)布了《“干細胞及轉化研究”試點專項2020年項目申報指南》，國家撥款總經(jīng)費達2.40億元.同年8月，國家藥監(jiān)局藥品審評中心發(fā)布《人源性干細胞及其衍生細胞治療產(chǎn)品臨床試驗技術指導原則(征求意見稿)》,為相關藥品運用于臨床試驗的總體規(guī)劃、設計等方面提供技術指導.

2021年2月，國家衛(wèi)健委在官網(wǎng)上發(fā)布了《對十三屆全國人大三次會議第4371號建議的答復》，其中明確表達了對干細胞、免疫細胞等研究、轉化和產(chǎn)業(yè)發(fā)展的支持.這一系列的制度與政策的相繼出臺，都標志著我國干細胞研究應用進入發(fā)展有序的時期.

3 干細胞臨床應用現(xiàn)狀

干細胞治療技術和干細胞制劑作為生命科學的前沿和熱點，其臨床應用前景廣闊.因不同類型干細胞在適應證范圍、治療產(chǎn)品制備及產(chǎn)業(yè)化、倫理問題風險、致瘤性和配型等方面存在較大差異[6]，進而導致人們在干細胞臨床應用方面的選擇也表現(xiàn)出顯著不同.

為客觀真實反映我國干細胞治療領域的臨床應用全貌，我們將從干細胞相關文獻的發(fā)表、中國臨床試驗注冊中心(WHO ICTRP)一級注冊平臺的干細胞臨床試驗項目的信息檢索以及國家衛(wèi)健委和藥監(jiān)局管網(wǎng)發(fā)布的62個干細胞臨床研究項目備案信息等三個維度來描述我國干細胞治療領域的臨床應用現(xiàn)狀.

首先，基于萬方數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫和中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫，以“干細胞治療”為關鍵詞，截至2015年12月31日，經(jīng)匯總去重后，共檢索到677篇相關文獻.從獲取的信息看：有近500家醫(yī)療機構發(fā)表了與“干細胞治療”相關的文獻和病例報告，涉及干細胞治療病例和適應證包括：眼病、心血管疾病及周圍血管疾病、內(nèi)分泌與代謝病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病和消化系統(tǒng)疾病等，治療病例達22 000多例，且主要通過自體骨髓干細胞、臍帶間充質干細胞、臍帶血干細胞和神經(jīng)干細胞等來實現(xiàn)臨床治療[7].本報告之所以選擇2015年作為文獻檢索的截止年份，主要是考慮到該時間恰好是我國《干細胞臨床研究管理辦法(試行)》頒布施行和全面執(zhí)行干細胞臨床研究機構備案準入時間.資料顯示，干細胞治療糖尿病、心肌梗死、腦癱、肝硬化等大多處于Ⅰ-Ⅱ期臨床試驗階段，其確切的療效和安全性有待驗證，尚不能在臨床廣泛應用.但從發(fā)表的文獻看，我國有眾多醫(yī)療機構開展與干細胞治療相關的業(yè)務.2015年我國首批通過備案的干細胞臨床研究機構(軍隊醫(yī)院)僅42家，2017年新增72家，截止到目前完成備案的臨床研究機構共116家，但也與500家醫(yī)療機構或多或少涉足干細胞臨床應用的存量治療業(yè)務比相差甚遠.這從一個側面反映我國干細胞治療臨床應用領域還存在監(jiān)管盲區(qū)和灰色地帶.

其次，通過中國臨床試驗注冊中心網(wǎng)站的檢索入口，可查找到與干細胞治療相關的臨床試驗項目353個，去除基礎研究類和與造血干細胞移植相關的臨床試驗項目170項，最終獲得與干細胞治療(非造血干細胞)相關的臨床注冊項目183個(樣本集1).同時還對最新62項干細胞臨床備案項目進行了相關信息的采集(樣本集2).針對上述兩個樣本集，分別從干細胞的來源、干細胞種類、臨床適應證和各臨床試驗項目所處的階段做了統(tǒng)計分析.結果發(fā)現(xiàn)：兩個樣本集在干細胞來源和所采用的干細胞種類保持高度一致.絕大多數(shù)都采用源于人臍帶、骨髓和脂肪的間充質干細胞.這或許與這類干細胞來源廣泛且較易獲得、制備技術相對成熟，及前述間充質干細胞自身多向分化潛能和抗炎及免疫調(diào)控能力強的特性有關，如圖1所示.

圖1 相關干細胞的種類與來源

在干細胞臨床應用的適應證方面，如圖2所示.樣本集1涉及73個適應證，樣本集2則涉及28個適應證，兩樣本集的病種幾乎涵蓋了人體的各大系統(tǒng).從圖2可得，樣本集1適應證排前五位的病種依次為：糖尿病、眼病、宮腔粘連、關節(jié)炎和卵巢功能障礙；樣本集2排前列的病種分別是：肝硬化、心肌梗死、銀屑病、卵巢功能障礙、腎炎和眼病.因兩樣本集的基數(shù)相差較大，同時，樣本集2作為我國實行備案制度后剛生成的項目，因制度執(zhí)行的滯后性，造成實際樣本數(shù)量較少.為此，兩個樣本集的適應證排序并不具有代表性和可比性.但經(jīng)比對還是從中發(fā)現(xiàn)兩個樣本集在適應證排序方面存在一定交集，即排前五位的病種里，都涉及眼病和卵巢功能障礙，這或許與這兩類疾病的患病人群廣泛有關.

圖2 相關干細胞的臨床適應

在臨床應用所處的階段方面，因樣本集2未披露這方面信息，為此，只能通過樣本集1中的相關信息來考察，見圖3.統(tǒng)計結果表明：在183個臨床試驗項目中，屬于干細胞治療新技術的有68個，占比37.16%，且均處于臨床試驗階段.余下包含干細胞制劑的臨床治療項目中，有52個(占比28.42%)項目處于臨床前探索性研究(預試驗)階段；有19個(占比10.38%)和37個(占比20.22%)項目分別處于I期和II期臨床階段.也就是說，目前我國已注冊的干細胞臨床應用研究項目，有超過96%的項目仍處于II期臨床試驗及以前階段，這也印證了前述“我國干細胞治療糖尿病、心肌梗死、腦癱、肝硬化等大多處于Ⅰ-Ⅱ期臨床試驗階段”的結論.經(jīng)統(tǒng)計，樣本集中只有1項華中科技大學附屬同濟醫(yī)院的“干細胞和低強度脈沖超聲聯(lián)合治療膝骨關節(jié)炎”的項目處于III期臨床階段；有6個項目處于IV期臨床(上市后藥物)階段，它們分別是：陸軍軍醫(yī)大學新橋醫(yī)院的“臍帶間充質干細胞預防移植后移植物抗宿主病臨床研究”、重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院的“IEAC預處理后自體干細胞移植治療惡性淋巴瘤”、廣東三九腦科醫(yī)院“自體骨髓間充質干細胞移植治療急性缺血性腦卒中的療效觀察”項目、武警總醫(yī)院“臍帶間充質干細胞移植治療1型糖尿病”、武警總醫(yī)院“臍帶間充質干細胞移植治療2型糖尿病”及“臍帶間充質干細胞移植對雙胞胎腦癱患兒運動功能影響的對比分析”項目.

圖3 干細胞的臨床項目階段

綜上分析可知，我國干細胞治療臨床應用涉及70多個病種，正在開展的臨床試驗與研究項目200多個.項目干細胞來源主要是從人臍帶、骨髓和脂肪等中獲取，采用的干細胞種類絕大多數(shù)為間充質干細胞.目前，相對成熟的干細胞治療臨床應用主要是：處于III期臨床和IV期臨床階段的膝骨關節(jié)炎、移植物抗宿主病、惡性淋巴瘤、缺血性腦卒中、1型2型糖尿病和小兒腦癱等病種的治療藥物及治療新技術.

4 總結

干細胞治療具有自我復制和多向分化潛能的特點，與傳統(tǒng)藥物治療相比擁有先天的優(yōu)勢.目前干細胞臨床試驗已經(jīng)成為政府高度關注的醫(yī)藥研究領域，各大醫(yī)療機構也紛紛投入到這場臨床應用的熱潮中來，干細胞治療逐漸產(chǎn)業(yè)化，但在干細胞的臨床應用上仍存在以下問題：(1)關于適應證和禁忌證的把控仍沒有明確的規(guī)范標準；(2)干細胞療效存在個體差異性和不穩(wěn)定性；(3)干細胞制劑尚未建立統(tǒng)一的分類和鑒定標準.故關于其大規(guī)模臨床應用還需進行進一步探索，其關鍵在于干細胞的試驗成功與臨床應用的轉化.