我院頭孢菌素皮試情況及經(jīng)濟學分析

徐丙發(fā) 武阿龍 黃 健

安徽醫(yī)科大學第三附屬醫(yī)院藥學部，安徽合肥 230061

頭孢菌素類藥物在臨床應(yīng)用廣泛，常用于治療和預(yù)防各種感染[1]。對使用頭孢菌素的患者進行皮試的適應(yīng)證，一直以來沒有明確的標準[2-3]。近年來，國家、地方學會等發(fā)表的關(guān)于β-內(nèi)酰胺類抗生素皮試管理規(guī)范，相繼指出頭孢菌素給藥前無需常規(guī)進行皮試，僅在既往有明確過敏史、藥品說明書明確規(guī)定需要皮試且有循證依據(jù)情況下需要進行皮試[4-7]。過敏反應(yīng)在頭孢菌素的發(fā)生率低至1%，并且大多數(shù)患者出現(xiàn)皮疹、蕁麻疹等輕微的過敏反應(yīng)，停藥后就可恢復(fù)，而發(fā)生過敏性休克的概率更低至0.001%～0.100%，且僅根據(jù)患者的皮試結(jié)果判斷其是否會對β-內(nèi)酰胺類抗生素過敏是不可靠的[9-11]。

但各臨床科室對頭孢菌素給藥前進行常規(guī)皮試，為了防止發(fā)生可能出現(xiàn)的醫(yī)療糾紛，浪費了大量藥品資源及人力成本。隨著疾病診斷相關(guān)分組付費在全國的逐步推行，降低藥費、減少不必要醫(yī)療支出顯得尤為重要。本研究擬對安徽醫(yī)科大學第三附屬醫(yī)院（以下簡稱“我院”）頭孢菌素類皮試情況進行回顧性調(diào)查，對皮試成本進行經(jīng)濟學分析，為管理頭孢菌素類藥物皮試提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源

利用我院臨床信息系統(tǒng)，收集2018 年1 月至2019 年12 月使用頭孢菌素類注射劑的住院患者的基本信息和皮試情況。通過藥物不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR）上報系統(tǒng)查詢與頭孢菌素相關(guān)的ADR 發(fā)生情況，結(jié)合電子病歷病程記錄分析ADR發(fā)生情況。

1.2 成本的確定

經(jīng)濟學研究主要包括直接成本和間接成本。醫(yī)療費、通勤費、伙食費及陪護費等住院時產(chǎn)生的與醫(yī)療服務(wù)相關(guān)的費用均計入直接成本；患者因過敏反應(yīng)損失的勞動力費用及患者因治療和家屬陪護損失的時間費用均計入間接成本。

1.2.1 皮試成本 患者皮試成本中護理人力成本費用+皮試藥品費用+配置生理鹽水費用+耗材費用計為直接成本。間接成本為患者在皮試過程中占用醫(yī)療資源費用，包括床位費和護理費；間接成本中不包括患者因皮試導(dǎo)致的誤工成本，因為皮試操作時間短，不影響患者的住院時間。從病區(qū)中隨機抽取3 個，每個病區(qū)記錄3 位護士的皮試操作時間（包括溶解稀釋藥品時間+藥物注射時間+患者監(jiān)護時間），人力成本通過平均時間計算。人力成本＝[護理人員平均月工資（元）/20（d）/8（h）]×平均皮試操作時間（h）。其中，護理人員在2018 至2019 年平均月工資為8000 元。醫(yī)療資源占用費用=醫(yī)療資源占用時間（h）×[（全年床位收入+全年護理收入）/全年住院患者天數(shù)/24（h）]。

1.2.2 過敏反應(yīng)等ADR 成本 ADR 成本中實驗檢查費、藥物費、護理費用、食宿費計入直接成本，計算公式如下：直接成本=該患者總住院費用/住院天數(shù)×過敏反應(yīng)所致延長住院天數(shù)+平均伙食費×延長住院天數(shù)；住院患者平均伙食費參照醫(yī)院膳食科送餐標準為30 元/d。誤工成本計入間接成本，依據(jù)以下公式計算：住院治療誤工成本=合肥地區(qū)年人均國內(nèi)生產(chǎn)總值（per capita GDP，人均GDP）/365×住院天數(shù)；住院陪護誤工成本=年人均GDP/365×陪護天數(shù)。公式中天數(shù)為發(fā)生過敏反應(yīng)而使陪護和住院延長的天數(shù)。

1.2.3 過敏反應(yīng)等ADR 成本與皮試成本的比較 本研究將過敏反應(yīng)等ADR 成本與皮試成本相比較。其中，經(jīng)皮試減少的過敏反應(yīng)成本=每例過敏反應(yīng)成本×患者皮試陽性例數(shù)。臨床中皮試假陽性率較高，所以實際減少的總成本小于通過計算患者皮試陽性例數(shù)而得出的過敏反應(yīng)總成本；如果通過計算患者皮試陽性例數(shù)而得出的過敏反應(yīng)總成本等ADR 成本明顯較皮試總成本減少，那么皮試總成本明顯高于經(jīng)皮試減少的過敏反應(yīng)實際成本。

1.3 統(tǒng)計學方法

利用Microsoft Excel 2010 軟件建立頭孢菌素類數(shù)據(jù)庫進行匯總，使用SPSS 23.0 版對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料采用例數(shù)或百分率表示，使用Wilcoxon Mann-Whitney U 檢驗。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 頭孢菌素類注射劑的皮試情況

2018 年1 月至2019 年12 月，使用的頭孢菌素共14 個品種，22 個品規(guī)，其中說明書要求皮試的有4 個品種、7 個品規(guī)。使用頭孢菌素總?cè)舜螢?5 816 人次，頭孢菌素皮試總例次數(shù)為36 784 例次，皮試結(jié)果陽性的有968 例次，占2.63%。說明書要求皮試品種的陽性率明顯高于說明書未提及的品種，見表1。說明書未要求皮試的品種有頭孢呋辛、頭孢唑肟、頭孢哌酮舒巴坦、頭孢他啶、頭孢哌酮他唑巴坦。

表1 說明書要求皮試和未提及皮試品種的比較

2.2 頭孢菌素過敏反應(yīng)等ADR 發(fā)生情況

通過ADR 上報系統(tǒng)共查詢到48 例與頭孢菌素相關(guān)的過敏反應(yīng)（其中嚴重ADR 為10 例），發(fā)生率為0.13%。說明書要求皮試品種的ADR 發(fā)生率明顯低于說明書未提及皮試品種。見表1。

2.3 藥物經(jīng)濟學研究

2.3.1 皮試成本計算 根據(jù)皮試成本的計算方法，除去皮試原藥外，其他費用支出是基本固定的，均為10.30 元/例次。加上皮試原藥支出，36 748 次皮試共計支出費用為2 052 321.75 元。見表2。

2.3.2 ADR 成本折算 一般ADR（如皮疹、藥疹、靜脈炎等）按照嚴重程度分別給予經(jīng)濟學評價，包括藥物治療費、衛(wèi)生材料費、誤工費等，38 例共支出7600 元。嚴重ADR 共支出47 340.48 元，則總的ADR 成本為：7600+47340.48=54 940.48 元，ADR 發(fā)生的平均成本為：54940.48/48=1144.59 元。而患者皮試支出的總費用為2 052 321.75 元，遠遠高于產(chǎn)生ADR 的診療費用，前者是后者的37.35 倍。其中頭孢替安（南京海辰，0.25g/支）的差距最大，達518.54 倍；頭孢替安（山東羅欣，2g/支）、頭孢西?。ê？谥扑?，1g/支）分列二、三位，分別為350.55 倍和201.96 倍。見表2。

2.3.3 頭孢菌素皮試成本與通過皮試減少的過敏反應(yīng)成本比較 從22 個品規(guī)頭孢菌素皮試成本與通過皮試減少的過敏反應(yīng)成本可得，36 784 例次皮試共支出2 052 321.75 元，而皮試陽性的968 例次經(jīng)皮試減少的過敏反應(yīng)成本為1 107 963.12 元，經(jīng)皮試減少的過敏反應(yīng)成本較皮試成本明顯降低。其中有10 個品規(guī)的皮試費用高于通過皮試減少的過敏反應(yīng)成本。見表2。

表2 頭孢菌素皮試情況、ADR 發(fā)生情況、經(jīng)濟學統(tǒng)計

3 討論

目前國內(nèi)外關(guān)于ADR 及頭孢菌素皮試的經(jīng)濟學研究較少。頭孢菌素皮試陽性率及過敏反應(yīng)發(fā)生率等研究固然重要，但進行更多的經(jīng)濟學方面的研究，對疾病診斷相關(guān)分組付費時代有著更重要的意義[12-14]。

本研究頭孢菌素皮試陽性率為2.63%，其中頭孢硫脒（山西振東）、頭孢替安（哈藥集團）、頭孢唑林（華北制藥）、頭孢曲松（深圳健立、湖南科倫）的皮試陽性率明顯偏高，達到15%以上。韓國學者報道頭孢唑林皮試總陽性率為1.4%。而在本研究中兩個規(guī)格頭孢唑啉的皮試陽性率分別為5.91%、16.99%，明顯較高[15]。這可能與工藝技術(shù)及缺乏陰性對照導(dǎo)致假陽性的存在有關(guān)。比較說明書要求皮試品種和未提及皮試的品種，前者的陽性率明顯較高。提示未提及皮試的品種皮試陽性率更低，更不易發(fā)生過敏反應(yīng)。

共查詢48 例與頭孢菌素相關(guān)的ADR，發(fā)生率為0.13%。比較說明書要求皮試品種與未提及皮試品種的ADR 發(fā)生率，前者明顯低于后者，這提示頭孢菌素皮試陽性率與過敏反應(yīng)發(fā)生率不相關(guān)，患者是否發(fā)生過敏并不能完全由皮試陽性率反映[9,11,16-17]，也間接說明皮試的意義較小。

對48 例ADR 給予經(jīng)濟學評價，發(fā)現(xiàn)患者皮試支出的總費用遠遠高于產(chǎn)生ADR 的診療費用，差距高達37.35 倍。其中頭孢替安（南京海辰）、頭孢替安（山東羅欣）、頭孢西?。ê？谥扑帲┑牟罹嘧畲?。上報的10 例嚴重ADR，有9 例均導(dǎo)致患者的住院時間延長2～5 d，引起的住院時間比正常平均延長2.70 d，剩下1 例導(dǎo)致患者院外病休7 d，這與Lundkvist 等[18]研究發(fā)現(xiàn)一致。在ADR 經(jīng)濟學研究方面，參考了秦侃等[19]的研究。研究表明，ADR 不僅可導(dǎo)致患者住院時間延長，給醫(yī)療保健系統(tǒng)帶來沉重負擔，同時增加患者的醫(yī)療費用[20-21]。

在本研究中頭孢菌素皮試總支出費用高于經(jīng)皮試減少的過敏反應(yīng)成本；平均皮試成本[皮試總支出（元）/皮試例次]也高于經(jīng)皮試減少的過敏反應(yīng)平均成本[經(jīng)皮試減少的過敏反應(yīng)總成本（元）/皮試陽性例次]。這說明經(jīng)皮試減少的過敏反應(yīng)成本明顯低于皮試支出費用，與張麗霄等[14]的研究發(fā)現(xiàn)一致。此外，有10 個品規(guī)的皮試費用高于經(jīng)皮試減少的過敏反應(yīng)成本，以使用量>1000 例次的品種為主，并且使用量越大，其差距越明顯；而使用量<500 例次則可能出現(xiàn)逆轉(zhuǎn)。這主要是因為計算的ADR 成本為定額且與皮試例次關(guān)聯(lián)不大，而皮試成本與皮試例次呈正相關(guān)，當使用例次達到一定數(shù)量后就顯示出成本上的優(yōu)勢了。

本研究中皮試陽性率較低且說明書未要求皮試的品種有頭孢呋辛、頭孢哌酮舒巴坦、頭孢哌酮他唑巴坦、頭孢他啶、頭孢唑肟，其中皮試費用高于通過皮試減少的過敏反應(yīng)成本的有頭孢呋辛、頭孢哌酮他唑巴坦、頭孢哌酮舒巴坦、頭孢他啶等。其中頭孢呋辛的使用人次最多，但ADR 發(fā)生率僅0.05%。因此，根據(jù)頭孢菌素皮試管理的相關(guān)文件要求[7]，結(jié)合本研究中各品種的皮試陽性率、ADR 發(fā)生率及經(jīng)濟學分析，頭孢呋辛、頭孢哌酮他唑巴坦、頭孢哌酮舒巴坦、頭孢他啶等品種可以嘗試著對非特殊人群免皮試，其中推廣免皮試的首選品種為頭孢呋辛。

本研究有一定的局限性。頭孢菌素的過敏機制仍不清楚，其自身結(jié)構(gòu)[22]、個體差異、輸液環(huán)境、藥物間相互作用[23-25]、藥品質(zhì)量[26]等因素均可影響過敏反應(yīng)的發(fā)生。此外，從經(jīng)濟學方面并不能考量皮試結(jié)果對部分患者避免出現(xiàn)過敏癥狀所帶來的益處。目前國內(nèi)不同醫(yī)院開展皮試方法和流程缺乏統(tǒng)一標準，增加了患者安全隱患[27]；所得數(shù)據(jù)可能存在偏倚，不能將其他醫(yī)院的皮試情況較好地反映出來。但從本研究推斷出頭孢菌素皮試投入的高額成本及為患者、醫(yī)院、社會等帶來的巨大經(jīng)濟壓力卻是不爭事實。

綜上所述，頭孢菌素皮試產(chǎn)生的成本很高，而皮試陽性率很低，社會和患者面臨經(jīng)濟壓力。結(jié)合國家有關(guān)學會關(guān)于醫(yī)院頭孢菌素皮試管理的相關(guān)文件要求，醫(yī)療機構(gòu)可以在安全用藥的前提下，逐步減少頭孢菌素皮試，降低成本，優(yōu)化資源配置，促進臨床合理使用頭孢菌素。本課題組擬嘗試著對非特殊人群試行頭孢呋辛免皮試，期望能為更大范圍頭孢菌素免皮試提供數(shù)據(jù)支撐。