云南瑞麗新型冠狀病毒肺炎臨床特征及中醫(yī)藥治療的真實世界研究

蔡怡航， 王懷體， 翁衡， 何澤慧， 劉云濤， 唐麗娟， 郭建文， 張忠德

（1.廣州中醫(yī)藥大學，廣東廣州 510006；2.瑞麗市中醫(yī)傣醫(yī)醫(yī)院，云南瑞麗 678600；3.廣州中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院，廣東廣州 510120）

2021年3月，云南瑞麗發(fā)生新型冠狀病毒肺炎的小范圍流行，截至2021年6月13日，共報告本土病例117例。瑞麗市位于云南省德宏傣族景頗族自治州，與緬甸山水毗鄰，地理環(huán)境獨特，多民族聚居于此。根據(jù)現(xiàn)有文獻研究[1-5]報道，不同地域、不同種族的新型冠狀病毒肺炎患者在臨床表現(xiàn)、中醫(yī)證候特點、中藥使用、住院風險、入住重癥醫(yī)學科（ICU）風險和死亡風險等方面可能存在差異?；谌瘥愂信c國內(nèi)其他地區(qū)地理位置、生活習慣、特色文化等方面的差異，本研究對云南省瑞麗市新型冠狀病毒肺炎患者的臨床特征、中醫(yī)藥應(yīng)用及預(yù)后等進行分析，現(xiàn)將研究結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 病例來源收集2021年3月至6月13日云南省德宏州瑞麗市的新型冠狀病毒肺炎的確診病例，共117例。

1.2 病例選擇標準

1.2.1 診斷標準參照國家衛(wèi)生健康委員會、國家中醫(yī)藥管理局印發(fā)的《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第八版）》（以下簡稱《方案》）的診斷標準與臨床分型。其中確診病例為疑似病例同時具備以下病原學或血清學證據(jù)之一者：（1）實時熒光逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)（RT-PCR）檢測新型冠狀病毒核酸陽性；（2）病毒基因測序，與已知的新型冠狀病毒高度同源；（3）新型冠狀病毒特異性IgM抗體和IgG抗體陽性；（4）新型冠狀病毒特異性IgG抗體由陰性轉(zhuǎn)為陽性或恢復(fù)期IgG抗體滴度較急性期呈4倍及以上升高。臨床分型為無癥狀感染者、輕型、普通型、重型、危重型。

1.2.2 納入標準于2021年3月至6月在云南省德宏州瑞麗市確診為新型冠狀病毒肺炎，且病歷資料完整的患者。

1.2.3 排除標準不符合納入標準，病歷資料存在嚴重缺失的患者。

1.3 資料收集使用統(tǒng)一、規(guī)范的數(shù)據(jù)提取表格采集病例住院信息。臨床醫(yī)師記錄研究病歷，將研究病歷、各類檢查單的資料上傳數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)。數(shù)據(jù)校對正確后，由數(shù)據(jù)管理員、臨床醫(yī)師等共同鎖定數(shù)據(jù)。住院病歷作為原始文件妥善保存，所有原始數(shù)據(jù)存儲在安全地方，防止數(shù)據(jù)受到破壞。數(shù)據(jù)庫由專人負責管理，嚴格執(zhí)行數(shù)據(jù)使用管理規(guī)定，確保臨床數(shù)據(jù)的安全保密，研究過程中受試者個人隱私得到充分保護。資料收集內(nèi)容包括：（1）人口學信息：包括姓名、性別、年齡、國籍、臨床診斷等；（2）癥狀體征：參考《中醫(yī)臨床診療術(shù)語》、《中醫(yī)臨床常見癥狀術(shù)語規(guī)范》對患者住院期間的癥狀、體征信息進行采集、統(tǒng)一；（3）中醫(yī)證候特征：根據(jù)《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第八版）》，采集入院記錄中的“中醫(yī)證型”，對“辨證不適用”者進行保留；（4）處方信息：采集住院期間處方中藥，依據(jù)《中華人民共和國藥典》（2020年版）對中藥名稱進行規(guī)范，如統(tǒng)一“馬蹄香”“蜘蛛香”為“蜘蛛香”，統(tǒng)一“制遠志”“蜜遠志”為“遠志”等；（5）預(yù)后情況：包括是否出院、出院時間、肺部影像學改善、出院后核酸復(fù)陽等。

1.4 數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計分析使用廣東省中醫(yī)院大數(shù)據(jù)智能處理與知識服務(wù)系統(tǒng)（登記號：2017SR561055）進行數(shù)據(jù)處理和分析挖掘。該系統(tǒng)[6]可基于本體知識庫和深度學習推理建模技術(shù)建立知識自動化構(gòu)建框架，在關(guān)聯(lián)規(guī)則（association rules）、聚類分析（variable clustering analysis）等傳統(tǒng)數(shù)據(jù)挖掘方法基礎(chǔ)上，利用知識圖譜（knowledge graph）模型，對住院病歷的病癥方藥信息進行知識地圖構(gòu)建和關(guān)聯(lián)分析，從而挖掘潛在用藥規(guī)律。相關(guān)性分析利用卡方檢驗進行單因素分析，在邏輯回歸（Logistic regression）、諾莫圖（nomogram）多因素分析及算法等統(tǒng)計基礎(chǔ)上進行多元分析，進而分析不同因素之間的內(nèi)在聯(lián)系。計量資料以均數(shù)±標準差（±s）進行統(tǒng)計描述，計數(shù)資料以率或構(gòu)成比進行統(tǒng)計描述。單因素和多因素分析結(jié)果均在SPSS 17.0統(tǒng)計軟件上進行驗證。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 人口學信息納入瑞麗市新型冠狀病毒肺炎的本土確診病例117例，其中男40例，女77例；年齡最大68歲，最小1歲，平均（32.74±11.98）歲；臨床分型：無癥狀感染者24例（20.51%），輕型33例（28.21%），普通型58例（49.57%），重型2例（1.71%），無危重型病例?；颊邅碓从诓煌瑖?，包括中國籍66例（56.40%）、緬甸籍50例（42.70%）、泰國籍1例（0.90%）?；A(chǔ)疾病包括高血壓（7例）、乙型肝炎（3例）、糖尿?。?例）、肺結(jié)核（1例）、慢性闌尾炎（1例）、腫瘤（1例）、慢性腎衰竭（1例）等。

2.2 癥狀體征有明顯癥狀體征記錄者75例，最常見的癥狀為咳嗽（占25.64%），其次為咳痰、頭痛、乏力（出現(xiàn)頻率＞10%）；便秘、失眠、流涕、發(fā)熱、咽癢、汗出、鼻塞、惡心、口干、胸悶、肌肉酸痛等癥狀不常見（出現(xiàn)頻率＜10%）。結(jié)果見表1。

表1 117例瑞麗市新型冠狀病毒肺炎患者住院期間臨床特征Table 1 The clinical characteristics of the 117 cases of hospitalized COVID-19 patients in Ruilicity

2.3 中醫(yī)辨證論治情況

2.3.1 中醫(yī)證型住院期間明確辨證為寒濕郁肺證73例（62.39%），疫毒閉肺證19例（16.24%），其他辨證包括濕熱蘊肺證、肺衛(wèi)郁熱證、津傷腸燥證、血虛風燥證、陰虛毒戀證、濕熱困脾證、氣陰兩虛證等。

2.3.2 中藥使用情況117例患者中2例未使用中藥，其中1例為1歲幼兒，1例為腎功能衰竭維持透析患者；115例使用中藥治療，中醫(yī)參與度為98.29%。住院患者中使用清肺排毒顆粒者為99例，占總?cè)藬?shù)的84.62%，其中單獨使用清肺排毒顆粒者30例，清肺排毒顆粒聯(lián)合中藥湯劑者69例。對中藥處方進行分析，共涉及中藥148種，使用頻次共8 449次。使用頻次排前10位的中藥為藿香、茯苓、白術(shù)、甘草、薏苡仁、金銀花、桔梗、連翹、黃芩、太子參。結(jié)果見表2。

表2 117例瑞麗市新型冠狀病毒肺炎患者中藥使用情況（頻次＞100次）Table 2 The medication frequency（>100）of the herbs for the treatment of the 117 cases of hospitalized COVID-19 patients in Ruilicity

2.3.3 中藥知識地圖根據(jù)中藥處方組合構(gòu)建中藥共現(xiàn)矩陣，利用歐拉距離公式計算兩兩關(guān)系，通過距離閾值調(diào)節(jié)構(gòu)建中藥復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)，并利用網(wǎng)絡(luò)社群算法計算藥物常見組合和相互關(guān)系。中藥知識地圖顯示藥物組合如下：C1：藿香、薏苡仁；C2：當歸、梔子、牡丹皮、百合；C3：白芷、辛夷、蒼耳子、獨活；C4：大黃、桃仁、白芍；C5：天花粉、烏梅、冬瓜仁、柏子仁、龍膽草、肉桂、牛蒡子、白鮮皮；C6：北沙參、五味子、葳蕤、桑葉、枳殼；C7：炙甘草、細辛、豬苓、山藥、射干；C8：谷芽、桑白皮、白薇、厚樸等。中藥知識網(wǎng)絡(luò)圖反映了處方為化濕、解表、清熱、養(yǎng)陰等藥物組合，可與真實世界治療方案相互印證。結(jié)果見圖1。

圖1 117例瑞麗市新型冠狀病毒肺炎病例中藥知識地圖Figure 1 The knowledge map of the herbs for the treatment of the 117 cases of hospitalized COVID-19 patients in Ruilicity

2.4 預(yù)后情況

2.4.1 整體預(yù)后情況截至2021年6月13日，經(jīng)治療好轉(zhuǎn)、符合《方案》出院標準者116例，在院1例（普通型），無死亡病例。出院患者平均住院時間為（26.66±14.82）d，最長住院天數(shù)為68 d，最短住院天數(shù)12 d。住院期間肺部影像學檢查顯示急性滲出性病變者共60例，經(jīng)治療后肺部滲出性病變均有減少或吸收。116例出院患者出院后復(fù)查核酸，結(jié)果陽性者（簡稱“復(fù)陽”）為63例，占總出院人數(shù)的54.31%。

2.4.2 核酸復(fù)陽的影響因素分析根據(jù)以上結(jié)果，與其他地區(qū)比較，瑞麗患者表現(xiàn)出明顯的高復(fù)陽率。為進一步了解高復(fù)陽率的影響因素，我們對可能影響核酸復(fù)陽的因素進行相關(guān)性分析。單因素分析提示住院時間對核酸復(fù)陽有影響（P＜0.01），性別、國籍、年齡、臨床分型、肺部影像學病變對核酸復(fù)陽無顯著性影響，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。由于未使用中藥的病例較少（2例），因此難以明確中藥對核酸復(fù)陽的預(yù)防作用。結(jié)果見表3、圖2。

圖2 瑞麗市新型冠狀病毒肺炎病例核酸復(fù)陽與住院天數(shù)的單因素分析Figure 2 Correlation of the hospitalization days with the re-positive nucleic acid testing of the COVID-19 patients in Ruilicity

表3 核酸復(fù)陽影響因素的單因素分析Table 3 Univariate analysis of the factors of re-positive nucleic acid testing for the COVID-19 patients in Ruilicity [例（%）]

諾莫圖提示出院后核酸檢測復(fù)陽受住院時間影響最大，即住院時間越長，出院后越容易核酸檢測復(fù)陽。結(jié)果見圖3。

圖3 核酸檢測復(fù)陽相關(guān)性諾莫圖Figure 3 Nomogram for the correlation analysis of re-positive nucleic acid testing for the COVID-19 patients in Ruilicity

采用非條件逐步Logistic回歸分析性別、國籍、年齡分段、臨床分型、肺部影像學病變、住院時間分段，結(jié)果提示模型差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.001），預(yù)測符合率為76.3%，其中明確住院時間是危險因素（P＜0.001），提示住院天數(shù)與核酸檢測復(fù)陽呈正相關(guān)關(guān)系。結(jié)果見表4。

表4 核酸檢測復(fù)陽影響因素的非條件逐步Logistic回歸分析Table 4 Unconditional logistic regression analysis of the factors of re-positive nucleic acid testing for the COVID-19 patients in Ruilicity

3 討論

瑞麗市位于云南省德宏傣族景頗族自治州，屬南亞熱帶季風性氣候，西北、西南、東南三面與緬甸山水毗鄰，此次新型冠狀病毒肺炎患者國籍包括中國籍、緬甸籍、泰國籍，病毒傳播鏈復(fù)雜，但已有報道瑞麗疫情新冠病毒全基因組序列高度同源，與緬甸上傳全球共享流感數(shù)據(jù)倡議組織（GISAID）數(shù)據(jù)庫的28條基因組序列同屬B.1.36.16進化分支，高度疑似引起瑞麗疫情的病毒通過人或物從緬甸輸入，且與國內(nèi)其他地方由輸入導(dǎo)致的本土聚集性疫情的病毒的基因組不存在關(guān)聯(lián)性，說明不是國內(nèi)各地本土疫情導(dǎo)致的繼發(fā)性傳播，未發(fā)現(xiàn)病毒變異情況[7]。

瑞麗市新型冠狀病毒肺炎發(fā)病以青中年女性居多，病情較輕，臨床分型集中在無癥狀感染者、輕型、普通型，重型比例低。相對于其他地區(qū)，部分瑞麗市患者住院期間未訴明顯不適，有癥狀者以呼吸系統(tǒng)癥狀為主，包括咳嗽、咳痰等，發(fā)熱病例數(shù)少，部分存在焦慮、失眠等情況。預(yù)后方面，經(jīng)治療后至目前僅有1例未出院，平均住院時間為（26.66±14.82）d，最長住院時間為68 d。與其他地區(qū)比較，部分患者住院期間癥狀及肺部病變均有改善但核酸仍持續(xù)陽性，出院延遲，直接導(dǎo)致平均住院時間延長。

瑞麗市新型冠狀病毒肺炎治療采用中醫(yī)病證結(jié)合方案，中醫(yī)辨證以寒濕郁肺證、疫毒閉肺證為主，治療根據(jù)患者實際情況合理使用清肺排毒湯（顆粒），使用率為84.62%；除此之外，瑞麗還結(jié)合當?shù)夭±攸c進行辨證論治用藥，總的治療原則體現(xiàn)了扶正祛邪，重視清熱、芳化、益氣并舉，常用化濕、解表、清熱、養(yǎng)陰等藥物組合，蜘蛛香、靈芝等地方藥材的使用比較普遍。

另外，瑞麗市新型冠狀病毒肺炎出院患者呈現(xiàn)“高復(fù)陽率”的特點?！皬?fù)陽”是指新型冠狀病毒肺炎患者治療好轉(zhuǎn)出院后，再次出現(xiàn)病毒核酸檢測陽性[8]，“復(fù)陽”往往延長康復(fù)患者的隔離時間。根據(jù)現(xiàn)有文獻，新型冠狀病毒肺炎的“復(fù)陽”現(xiàn)象廣泛存在[9-12]，出院后核酸檢測復(fù)陽率為從2.4%到69.2%不等[13-19]，可持續(xù)1～38 d[20]。此次瑞麗市新型冠狀病毒肺炎“復(fù)陽率”高達54.31%，值得臨床和科研工作者的高度重視。目前，“復(fù)陽”可能的影響因素尚不確定，機制也不明確，相關(guān)假設(shè)涉及實驗室錯誤、病毒再感染、病毒重新激活及病毒殘留等[21]。國內(nèi)外學者多主張“復(fù)陽”不等于復(fù)發(fā)，但“復(fù)陽”患者可能存在的傳播風險如何？目前的處理建議（包括加強出院病例隨訪、規(guī)范出院病例及密切接觸者管理以及對可能污染的環(huán)境進行徹底消毒處理等）是否科學合理或存在過度預(yù)防？這些問題仍需要長時間的觀察及相關(guān)研究的論證。

綜上所述，瑞麗市新型冠狀病毒肺炎患者呈現(xiàn)一些獨特的臨床特征，尤其是“高復(fù)陽率”給新冠防控帶來新的挑戰(zhàn)，因此積極尋找“復(fù)陽”的影響因素及其內(nèi)在機制，探索降低復(fù)陽率的干預(yù)方案以及對“復(fù)陽”患者的管控方案等，是未來研究的重要內(nèi)容。根據(jù)對瑞麗市新型冠狀病毒肺炎的中藥處方分析，國家方案對整體辨治仍具有指導(dǎo)價值，同時還應(yīng)重視疾病在不同地方的特征，因地制宜運用中醫(yī)藥，并充分發(fā)揮地方藥材在新型冠狀病毒肺炎治療中的作用。