自擬增膜助孕方聯(lián)合地屈孕酮對(duì)腎虛血瘀型薄型子宮內(nèi)膜不孕患者的臨床療效觀察

折娜， 韓金山， 米玉茹

（榆林市中醫(yī)醫(yī)院婦產(chǎn)科四病區(qū)，陜西榆林 719000）

子宮內(nèi)膜是覆蓋于子宮肌層內(nèi)側(cè)的一種組織，其包括兩部分，緊貼于子宮肌層的基底層和緊鄰宮腔的功能層。隨著卵巢周期性分泌激素，子宮內(nèi)膜的功能層周期性進(jìn)行脫落，形成月經(jīng)。正常情況下，子宮內(nèi)膜厚度跟月經(jīng)周期有一定的相關(guān)性[1]。如果在不同月經(jīng)周期，子宮內(nèi)膜相對(duì)薄的話，會(huì)影響受精卵著床而影響懷孕，從而引起不孕不育。子宮內(nèi)膜薄不一定是子宮本身的問題，也可能是卵巢的問題，卵巢不排卵、卵巢早衰等導(dǎo)致卵巢分泌的雌激素水平偏低，子宮內(nèi)膜就不能長厚，臨床可通過促排卵或補(bǔ)充雌激素進(jìn)行治療。地屈孕酮是目前臨床上使用的最接近人體自身分泌的天然孕激素的一種合成孕激素制劑。不論是對(duì)于保護(hù)內(nèi)膜以及治療子宮內(nèi)膜增生疾病，還是保胎治療，地屈孕酮在臨床上均被廣泛應(yīng)用[2]。但地屈孕酮單獨(dú)使用臨床療效并不佳[3]。近年來，中醫(yī)藥越來越多應(yīng)用于不孕癥的治療?；诖?，本研究通過觀察自擬增膜助孕方聯(lián)合地屈孕酮對(duì)腎虛血瘀型薄型子宮內(nèi)膜不孕患者的治療效果，以期為中西醫(yī)結(jié)合治療腎虛血瘀型薄型子宮內(nèi)膜不孕患者提供循證依據(jù)，現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象及分組選取2018年6月至2019年6月在榆林市中醫(yī)醫(yī)院婦產(chǎn)科收治的腎虛血瘀型薄型子宮內(nèi)膜不孕患者，共60例。采用隨機(jī)數(shù)字表將患者隨機(jī)分為研究組和對(duì)照組，每組各30例。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照童筱主編的《孕育指導(dǎo)與不孕指南》[4]中薄型子宮內(nèi)膜不孕的診斷標(biāo)準(zhǔn)。中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)：參照國家中醫(yī)藥管理局頒布的《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[5]中的相關(guān)辨證標(biāo)準(zhǔn)，中醫(yī)證型為腎虛血瘀型。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)①符合上述薄型子宮內(nèi)膜不孕的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②中醫(yī)證型為腎虛血瘀型；③入組前1個(gè)月未使用相關(guān)藥物治療；④年齡在22～35歲之間；⑤性生活正常，未進(jìn)行避孕，12個(gè)月以上仍未成功妊娠；⑥自愿參加本研究并簽署知情同意書的患者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)①合并有子宮畸形、宮腔粘連、子宮內(nèi)膜異位癥等婦科疾病的患者；②近期使用過相關(guān)中西藥物治療的患者；③自然周期排卵監(jiān)測(cè)有障礙的患者；④配偶精液質(zhì)量異常的患者；⑤過敏體質(zhì)及對(duì)本研究所用藥物過敏的患者；⑥精神病及精神障礙患者；⑦依從性差，未按規(guī)定進(jìn)行治療，從而影響結(jié)局判定的患者。

1.5 治療方法

1.5.1 雌二醇治療2組患者均于月經(jīng)第5天給予口服戊酸雌二醇（拜耳醫(yī)藥保健有限公司廣州分公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字J20130009）治療，每次2 mg，每天1次。

1.5.2 對(duì)照組于陰道B超監(jiān)測(cè)排卵后給予口服地屈孕酮（荷蘭Abbott Biologicals B.V生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)：注冊(cè)證號(hào)H20170221）治療，每次10 mg，每天2次。

1.5.3 研究組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上給予自擬增膜助孕方治療。增膜助孕方的藥物組成：菟絲子20 g、生黃芪20 g、桑椹10 g、鹿角膠12 g、肉蓯蓉12 g、熟地黃12 g、紫河車8 g、阿膠8 g、當(dāng)歸15 g、川芎15 g。上述中藥均由榆林市中醫(yī)醫(yī)院中藥房提供。每日1劑，常規(guī)煎煮250 mL，分早晚2次溫服，給藥至排卵后14 d停藥。

1.5.4 療程2組患者均以治療28 d為1個(gè)月經(jīng)周期，共治療3個(gè)月經(jīng)周期。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 子宮內(nèi)膜厚度和A型子宮內(nèi)膜形態(tài)占比經(jīng)B超檢測(cè)，獲取凍結(jié)圖像，測(cè)量子宮前后內(nèi)壁與內(nèi)膜交界最厚處的內(nèi)膜厚度[6]。子宮內(nèi)膜形態(tài)：A型內(nèi)膜：常見于內(nèi)膜增生早期（月經(jīng)周期的第6～10天），此時(shí)內(nèi)膜厚度為4～9 mm。表現(xiàn)為常說的“三線型”，即外層和中央為強(qiáng)回聲線，外層和宮腔中線間為低回聲區(qū)或暗區(qū)。B型內(nèi)膜：常見于內(nèi)膜增生晚期（月經(jīng)周期的第11天至排卵），排卵時(shí)內(nèi)膜厚度約為9～12 mm，為均一的中等強(qiáng)度回聲，宮腔強(qiáng)回聲中線斷續(xù)不清；C型內(nèi)膜：常見于黃體期（即排卵后至下次月經(jīng)來潮前），內(nèi)膜厚度約10～14 mm。為均質(zhì)強(qiáng)回聲，無宮腔中線回聲，此時(shí)“三線征”消失。觀察2組患者治療前后子宮內(nèi)膜厚度和A型子宮內(nèi)膜形態(tài)占比的變化情況。

1.6.2 性激素水平觀察2組患者治療前后黃體期雌激素（E2）、孕酮（P）和促卵泡生成素（FSH）等性激素水平的變化情況[7]。

1.6.3 1年內(nèi)妊娠率及足月分娩率治療后隨訪1年，觀察2組患者1年內(nèi)妊娠率及足月分娩率情況[8]。宮內(nèi)臨床妊娠標(biāo)準(zhǔn)：4周后B超監(jiān)測(cè)可見宮內(nèi)胎囊及胚胎原始心管搏動(dòng)。

1.7 統(tǒng)計(jì)方法采用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組內(nèi)治療前后比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率或構(gòu)成比表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者基線資料比較對(duì)照組30例患者的平均年齡為（30.17±1.19）歲，平均病程為（4.27±0.80）年，平均月經(jīng)周期為（28.25±1.05）d。研究組30例患者的平均年齡為（30.54±1.15）歲，平均病程為（4.30±0.78）年，平均月經(jīng)周期為（28.23±1.12）d。2組患者的年齡、病程和月經(jīng)周期等基線資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2組患者治療前后子宮內(nèi)膜厚度比較表1結(jié)果顯示：治療前，2組患者的子宮內(nèi)膜厚度比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2組患者的子宮內(nèi)膜厚度均較治療前顯著增厚（P＜0.01），且研究組患者的子宮內(nèi)膜厚度明顯厚于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。

表1 2組腎虛血瘀型薄型子宮內(nèi)膜不孕患者治療前后子宮內(nèi)膜厚度比較Table 1 Comparison of endometrial thickness between the two groups of infertility patients with thin-type endometrium differentiated as kidney deficiency and blood stasis type before and after treatment （±s）

表1 2組腎虛血瘀型薄型子宮內(nèi)膜不孕患者治療前后子宮內(nèi)膜厚度比較Table 1 Comparison of endometrial thickness between the two groups of infertility patients with thin-type endometrium differentiated as kidney deficiency and blood stasis type before and after treatment （±s）

①P＜0.01，與治療前比較；②P＜0.01，與對(duì)照組治療后比較

組別研究組對(duì)照組t值P值例數(shù)（例）30 30子宮內(nèi)膜厚度（mm）治療前4.95±0.85 5.01±0.82 0.278 0.782治療后9.14±1.25①②7.12±1.03①6.831 0.000

2.3 2組患者治療前后A型子宮內(nèi)膜形態(tài)占比比較表2結(jié)果顯示：治療前，2組患者的A型子宮內(nèi)膜形態(tài)占比比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2組患者的A型子宮內(nèi)膜形態(tài)占比均較治療前明顯升高（P＜0.01），且研究組患者的A型子宮內(nèi)膜形態(tài)占比明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表2 2組腎虛血瘀型薄型子宮內(nèi)膜不孕患者治療前后A型子宮內(nèi)膜形態(tài)占比比較Table 2 Comparison of the proportion of type A endometrium morphology between the two groups of infertility patients with thin-type endometrium differentiated as kidney deficiency and blood stasis type before and after treatment [例（%）]

2.4 2組患者治療前后血清E2、P和FSH水平比較表3結(jié)果顯示：治療前，2組患者血清E2、P和FSH水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2組患者血清E2、P水平均較治療前明顯升高，F(xiàn)SH水平均較治療前明顯降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且研究組患者血清E2、P水平明顯高于對(duì)照組，F(xiàn)SH水平明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。

表3 2組腎虛血瘀型薄型子宮內(nèi)膜不孕患者治療前后血清E2、P和FSH水平比較Table 3 Comparison of the serum E2，P and FSH levels between the two groups of infertility patients with thin-type endometrium differentiated as kidney deficiency and blood stasis type before and after treatment （±s）

表3 2組腎虛血瘀型薄型子宮內(nèi)膜不孕患者治療前后血清E2、P和FSH水平比較Table 3 Comparison of the serum E2，P and FSH levels between the two groups of infertility patients with thin-type endometrium differentiated as kidney deficiency and blood stasis type before and after treatment （±s）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.01，與對(duì)照組治療后比較

組別研究組對(duì)照組t值P值例數(shù)（例）30 30 E2（U·L-1）治療前127.35±11.06 126.42±10.95 0.327 0.745治療后4.52±0.25①②5.65±0.22①18.585 0.000治療后164.74±13.46①②143.61±12.68①6.259 0.000 P（ng·L-1）治療前7.16±1.09 7.20±1.05 0.145 0.885治療后13.05±1.89①②10.38±1.25①6.454 0.000 FSH（ng·L-1）治療前6.28±0.30 6.26±0.34 0.242 0.81

2.5 2組患者1年內(nèi)妊娠率和足月分娩率比較表4結(jié)果顯示：治療后，研究組患者的1年內(nèi)妊娠率和足月分娩率分別為56.67%（17/30）和88.24%（15/17），對(duì)照組分別為30.00%（9/30）和55.56%（5/9）；組間比較，研究組患者的1年內(nèi)妊娠率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；研究組患者的足月分娩率也高于對(duì)照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表4 2組腎虛血瘀型薄型子宮內(nèi)膜不孕患者1年內(nèi)妊娠率和足月分娩率比較Table 4 Comparison of the pregnancy rate and full-term delivery rate within one year between the two groups of the infertility patients with thin-type endometrium differentiated as kidney deficiency and blood stasis type [例（%）]

3 討論

子宮內(nèi)膜厚度是指子宮內(nèi)膜與子宮內(nèi)膜肌層之間的厚度。B超下，月經(jīng)期子宮內(nèi)膜厚度為1~4 mm，增殖中期為4~8 mm，卵泡期為8~14 mm，黃體期為7~14 mm[9]。導(dǎo)致薄型子宮內(nèi)膜的原因有全身因素和局部因素，全身因素包括多囊卵巢綜合癥、泌乳素增高、貧血、營養(yǎng)不良和血液系統(tǒng)疾病等，局部因素包括多次人工流產(chǎn)、多胎多產(chǎn)、子宮內(nèi)膜基底層損傷、宮頸錐切術(shù)后、宮腔粘連和宮頸粘連等[10-11]。子宮內(nèi)膜過薄，在臨床上所造成的后果是：第一，月經(jīng)量會(huì)明顯地減少；第二，在臨床上會(huì)引起不孕不育[12]。因此，積極尋找安全、有效的治療方法是廣大醫(yī)務(wù)工作者及患者關(guān)注的重中之重。

一般來說，如果子宮內(nèi)膜過薄是由于人工流產(chǎn)術(shù)后造成子宮內(nèi)膜損傷而引起宮腔粘連所致，則需在宮腔鏡下將粘連的子宮內(nèi)膜逐漸分離；而如果引起子宮內(nèi)膜過薄的原因是雌、孕激素水平不夠，則可通過雌、孕激素的調(diào)理進(jìn)行人工周期干預(yù)[13]。地屈孕酮片是一種口服孕激素，可用于治療孕酮不足所引起的疾病，如痛經(jīng)、子宮內(nèi)膜異位癥、繼發(fā)性閉經(jīng)、月經(jīng)周期不規(guī)則、功能失調(diào)性子宮出血等，但如果長期應(yīng)用，藥物的不良反應(yīng)發(fā)生率較高[14]。中醫(yī)認(rèn)為，腎藏精，主生殖。腎乃先天之本，腎主藏精系胞宮，且精血同源，二者可相互轉(zhuǎn)化和滋生。腎氣虛不能正常濡養(yǎng)胞宮，可導(dǎo)致胞宮功能失常；而腎精虧虛可通過多個(gè)環(huán)節(jié)導(dǎo)致胞脈瘀阻，使得薄型子宮內(nèi)膜患者產(chǎn)生不孕，可見腎虛為其主要病機(jī)，胞脈瘀阻為其核心環(huán)節(jié)[15-16]。因此，中醫(yī)治療薄型子宮內(nèi)膜不孕主要以補(bǔ)腎益氣、活血化瘀為治療原則。劉曉霞等[17]發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)腎養(yǎng)血方聯(lián)合芬嗎通能顯著增加薄型子宮內(nèi)膜不孕患者的子宮內(nèi)膜厚度，改善雌二醇（E2）水平，提高妊娠率。

本研究通過將自擬增膜助孕方和地屈孕酮聯(lián)合應(yīng)用于薄型子宮內(nèi)膜不孕患者的治療中，結(jié)果顯示：①治療后，2組患者的子宮內(nèi)膜厚度均較治療前顯著增厚（P＜0.01），且研究組患者的子宮內(nèi)膜厚度明顯厚于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；②治療后，2組患者的A型子宮內(nèi)膜形態(tài)占比均較治療前明顯升高（P＜0.01），且研究組患者的A型子宮內(nèi)膜形態(tài)占比明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；③治療后，2組患者血清E2、P水平均較治療前明顯升高，F(xiàn)SH水平均較治療前明顯降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且研究組患者血清E2、P水平明顯高于對(duì)照組，F(xiàn)SH水平明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；④治療后，研究組患者的1年內(nèi)妊娠率和足月分娩率分別為56.67%（17/30）和88.24%（15/17），對(duì)照組分別為30.00%（9/30）和55.56%（5/9）；組間比較，研究組患者的1年內(nèi)妊娠率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；研究組患者的足月分娩率也高于對(duì)照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。表明自擬增膜助孕方聯(lián)合地屈孕酮治療薄型子宮內(nèi)膜不孕的效果顯著，該方法可顯著改善患者的子宮內(nèi)膜狀態(tài)，提高患者妊娠率。分析其原因可能為：本研究所用自擬增膜助孕方由菟絲子、桑椹、鹿角膠、紫河車、當(dāng)歸、肉蓯蓉、川芎、生黃芪、阿膠、熟地黃等組成，方中菟絲子具有補(bǔ)腎益精的功效；桑椹具有滋陰補(bǔ)血、補(bǔ)肝益腎的功效[18]；鹿角膠具有溫補(bǔ)肝腎、益經(jīng)養(yǎng)血的功效；紫河車具有助陽補(bǔ)精、養(yǎng)血益氣的功效；當(dāng)歸具有活血化瘀、調(diào)經(jīng)止痛的功效；肉蓯蓉具有補(bǔ)腎陽益精血、潤腸通便的功效；川芎具有活血祛瘀、行氣開郁的功效；生黃芪具有補(bǔ)氣升陽、益衛(wèi)固表的功效；阿膠具有滋陰補(bǔ)血、安胎潤燥的功效；熟地黃具有滋陰補(bǔ)血、清熱解毒等功效；全方合用，共奏補(bǔ)腎益氣、活血化瘀的功效。其與地屈孕酮聯(lián)合使用，可協(xié)同起效，從而有效改善薄型子宮內(nèi)膜不孕患者的臨床各項(xiàng)指標(biāo)。余小英等[19]的研究也發(fā)現(xiàn)，復(fù)方玄駒膠囊與小劑量雌激素聯(lián)合應(yīng)用，可在一定程度上提高患者子宮內(nèi)膜厚度，間接地提高子宮內(nèi)膜容受性，從而達(dá)到提高患者妊娠率的目的，與本研究結(jié)果基本一致。本研究也存在一定的不足，如樣本量較少，導(dǎo)致結(jié)果可能存在一定的偏倚；同時(shí)，沒有進(jìn)行更長時(shí)間的隨訪，以及探究自擬增膜助孕方治療薄型子宮內(nèi)膜不孕的具體機(jī)制等，這些均有待進(jìn)一步深入研究。

綜上所述，自擬增膜助孕方聯(lián)合地屈孕酮治療薄型子宮內(nèi)膜不孕的效果顯著，該方法可顯著改善患者子宮內(nèi)膜狀態(tài)，提高患者妊娠率，值得臨床進(jìn)一步推廣應(yīng)用。