中藥湯劑聯(lián)合非布司他及體外沖擊波治療痰濁阻滯型痛風石的療效觀察

何熾耀， 盧婉君， 牛效清

（廣州中醫(yī)藥大學附屬寶安中醫(yī)院，廣東深圳 518000）

痛風是嘌呤代謝紊亂和（或）尿酸排泄障礙所致的疾病[1]，其臨床特征為血清尿酸升高、反復發(fā)作性急性關節(jié)炎、痛風石等[2]。其中痛風石是單鈉尿酸鹽結晶形成并沉積在周圍組織所引起的慢性類肉芽腫樣反應，是慢性痛風性關節(jié)炎的特征性臨床表現(xiàn)，多見于未規(guī)范治療的患者，受累關節(jié)非對稱性不規(guī)則腫脹、疼痛，甚至可造成關節(jié)骨質破壞。目前，治療痛風石的主要手段以降低尿酸水平為主，手術治療為輔，但痛風石多呈泥沙樣沉積于周圍組織，手術難以全部清除，且手術本身帶來的創(chuàng)傷及麻醉效應可引起體內(nèi)尿酸波動，增加痛風急性發(fā)作的風險[3]。探索如何優(yōu)化痛風石的治療方案，已得到相關學者和醫(yī)務工作者的普遍關注。深圳市寶安區(qū)中醫(yī)院牛效清主任，從事腎臟疾病臨床工作30余年，擅長中西醫(yī)結合治療痛風時輔以針灸、推拿等非藥物療法，療效頗佳。本研究主要探討補腎活血、化痰散結中藥湯劑聯(lián)合非布司他及體外沖擊波治療痰濁阻滯型痛風石的臨床療效，以期為后續(xù)臨床應用提供參考?，F(xiàn)將研究結果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組選取2019年9月至2020年10月在深圳市寶安中醫(yī)院門診及住院部就診并明確診斷為痰濁阻滯型慢性痛風性關節(jié)炎伴痛風石的患者，共78例。根據(jù)納入標準篩選患者，并采用隨機數(shù)字表將患者隨機分為西藥組、中西醫(yī)結合組和綜合治療組，每組各26例。

1.2 診斷標準西醫(yī)診斷標準：參照2019年中華醫(yī)學會內(nèi)分泌學分會制定的《中國高尿酸血癥與痛風診療指南（2019）》[4]中所描述的診斷指征及2015年美國風濕病學會/歐洲抗風濕病聯(lián)盟制定的痛風分類標準[5]。中醫(yī)診斷標準：參照《中醫(yī)病證診斷療效標準》[6]中痛風診斷標準，中醫(yī)證型為痰濁阻滯型。

1.3 納入標準①符合上述西醫(yī)診斷標準；②中醫(yī)證型為痰濁阻滯型；③性別不限，年齡在18～65歲之間；④無合并其他系統(tǒng)嚴重原發(fā)疾?。虎葑栽竻⒓颖狙芯坎⒑炇鹬橥鈺幕颊?。

1.4 排除標準①依從性差，擅自改變治療方案的患者；②合并其他系統(tǒng)嚴重疾病的患者；③出現(xiàn)嚴重藥物不良反應的患者；④妊娠期或哺乳期婦女；⑤痛風石潰破或繼發(fā)感染的患者；⑥痛風石直徑大于150 mm的患者；⑦要求手術治療的患者。

1.5 治療方法

1.5.1 常規(guī)處理3組患者均給予生活飲食指導及堿化尿液治療的常規(guī)處理。①痛風患者的健康指導，包括：限制酒精及高嘌呤食物的攝入，適當攝入低嘌呤食物，減少攝入汽水、果汁等果糖含量高的飲料，大量飲水，增加新鮮蔬菜攝入，規(guī)律飲食和作息，控制體質量，戒煙，不推薦也不限制豆制品（如豆腐）的攝入[4]。②堿化尿液：碳酸氫鈉片（天津力生制藥公司生產(chǎn)，批準文號：國藥準字H12020220；規(guī)格0.5 g/片），口服，每次1片，每日3次。

1.5.2 西藥組給予口服非布司他片治療。用法：非布司他片（廣東省彼迪藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批準文號：國藥準字H20113208；規(guī)格0.5 mg/片）口服，每次1片，每日2次。

1.5.3 中西醫(yī)結合組給予口服非布司他片和中藥自擬方治療。①非布司他片用法同西藥組。②中藥自擬方治療。方藥組成：懷牛膝30 g，當歸10 g，川芎10 g，赤芍15 g，茯苓15 g，澤瀉10 g，車前子（包煎）15 g，枳殼10 g，莪術10 g，丹參15 g，柴胡15 g，醋鱉甲（先煎）20 g，海藻15 g，山茱萸15 g，生地黃10 g，炙甘草10 g。每日1劑，由深圳市寶安中醫(yī)院中藥房統(tǒng)一代煎并分裝為2袋，每袋200 mL，分早晚2次飯后溫服。

1.5.4 綜合治療組給予口服非布司他片和中藥自擬方并聯(lián)合體外沖擊波治療。①非布司他片用法同西藥組，中藥自擬方用法同中西醫(yī)結合組。②體外沖擊波治療。均在本院門診治療室實施。治療設備型號為LGT-151-A/B（廣州龍之杰科技有限公司生產(chǎn)），參數(shù)設置主要參照《中國骨肌疾病體外沖擊波療法指南2019年版》[7]和《體外沖擊波碎石治療上尿路結石安全共識》[8]中的建議，并結合機器的工作范圍進行設定。具體操作如下：通過肉眼觀察或床邊超聲檢查確定患者痛風石位置，進行皮膚常規(guī)消毒并涂抹耦合劑，沖擊點設在痛風石隆起處中心，沖擊波劑量和工作電壓基于患者耐受情況進行調節(jié)，探頭焦距為20 mm，沖擊波頻率為6～10 Hz，工作強度為6～10 kV，沖擊次數(shù)為2 500～4 000次。治療過程中根據(jù)患者情況對沖擊次數(shù)和沖擊強度進行合理修正，每次治療間隔7 d。

1.5.5 療程3組患者均以連續(xù)治療3個月為1個療程，1個療程后進行療效評定。

1.6 觀察指標及療效標準

1.6.1 癥狀和體征評分包括局部疼痛評估、關節(jié)腫脹評估、關節(jié)活動評估3方面。①局部疼痛評估：采用疼痛視覺模擬量表（VAS）評分法，患者根據(jù)自身感覺從最低0分到最高10分進行評分。②關節(jié)腫脹評估：采用關節(jié)腫脹指數(shù)進行關節(jié)腫脹量化分級評分。0分：關節(jié)無腫脹、膚色正常；1分：關節(jié)輕微腫脹、膚色微紅；2分：關節(jié)明顯腫脹、膚色發(fā)紅；3分：關節(jié)顯著腫脹、膚色暗紅。③關節(jié)活動評估：采用關節(jié)活動度指數(shù)進行關節(jié)活動量化分級評分。0分：關節(jié)活動正常；1分：關節(jié)活動稍受限；2分：關節(jié)活動明顯受限；3分：關節(jié)活動嚴重受限。

1.6.2 生化指標檢測治療前后分別檢測3組患者血尿酸（SUA）、C反應蛋白（CRP）、血沉（ESR）、白細胞介素1β（IL-1β）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）水平，其中IL-1β和TNF-α均送至廣州金域醫(yī)學檢驗中心進行檢測，其余指標檢測均由本院檢驗科完成。

1.6.3 尿酸達標率根據(jù)中華醫(yī)學會內(nèi)分泌學分會制定的《中國高尿酸血癥與痛風診療指南2019》[4]，擬定健康人正常尿酸水平為420μmol/L，痛風患者尿酸理想控制水平為360μmol/L以下，分別計算尿酸恢復正常率和尿酸控制理想率。

1.6.4 痛風石最大直徑測量利用便攜式床邊超聲診斷儀超聲測量痛風石的最大直徑。

1.6.5 安全性評估觀察和記錄3組患者治療過程中的不良事件發(fā)生情況。

1.7 統(tǒng)計方法應用SPSS20.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析。計量資料用均數(shù)±標準差（±s）表示，多組間比較采用方差分析，組內(nèi)治療前后比較采用配對t檢驗，組間兩兩比較采用獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料用率或構成比表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 3組患者基線資料比較西藥組26例患者中，男24例，女2例；年齡35～65歲，平均（53.92±8.26）歲；病程5～15年，平均（10.31±3.31）年。中西醫(yī)結合組26例患者中，男23例，女3例；年齡44～65歲，平均（55.31±6.27）歲；病程4～15年，平均（10.27±3.23）年。綜合治療組26例患者中，男24例，女2例；年齡37～65歲，平均（55.50±7.05）歲；病程5～13年，平均（9.12±2.23）年。3組患者的性別、年齡、病程等基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 3組患者治療前后疼痛VAS評分、關節(jié)腫脹指數(shù)和活動度指數(shù)比較表1結果顯示：治療前，3組患者疼痛VAS評分、關節(jié)腫脹指數(shù)和活動度指數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，3組患者疼痛VAS評分、關節(jié)腫脹指數(shù)和活動度指數(shù)均較治療前明顯下降（P＜0.01），但3組治療后組間比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

表1 3組痰濁阻滯型痛風石患者治療前后疼痛VAS評分、關節(jié)腫脹指數(shù)和活動度指數(shù)比較Table 1 Comparison of pain VAS scores，joint swelling index，and activity index in the three groups of the gouty tophus patients of turbid phlegm obstruction type before and after treatment （±s，分）

表1 3組痰濁阻滯型痛風石患者治療前后疼痛VAS評分、關節(jié)腫脹指數(shù)和活動度指數(shù)比較Table 1 Comparison of pain VAS scores，joint swelling index，and activity index in the three groups of the gouty tophus patients of turbid phlegm obstruction type before and after treatment （±s，分）

①P＜0.01，與治療前比較

組別西藥組中西醫(yī)結合組綜合治療組關節(jié)活動度指數(shù)2.07±0.69 0.65±0.49①2.04±0.60 0.50±0.51①2.04±0.53 0.46±0.51①例數(shù)（例）26 26 26 26 26 26時間治療前治療后治療前治療后治療前治療后VAS評分7.38±0.80 3.19±1.06①7.00±0.94 2.81±0.94①7.23±1.21 2.88±1.11①關節(jié)腫脹指數(shù)2.19±0.63 0.73±0.53①2.03±0.53 0.34±0.56①2.12±0.52 0.50±0.51①

2.3 3組患者治療前后SUA、CRP、ESR、IL-1β、TNF-α水平比較表2和表3結果顯示：治療前，3組患者的SUA、CRP、ESR、IL-1β、TNF-α水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，3組患者的SUA、CRP、ESR、IL-1β、TNF-α水平均較治療前明顯下降（P＜0.01）；治療后組間比較，中西醫(yī)結合組和綜合治療組對SUA、CRP、ESR、IL-1β、TNF-α水平的下降作用均明顯優(yōu)于西藥組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），而中西醫(yī)結合組與綜合治療組比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

表2 3組痰濁阻滯型痛風石患者治療前后SUA、CRP、ESR水平比較Table 2 Comparison of SUA，CRP and ESR levels in the three groups of the gouty tophus patients of turbid phlegm obstruction type before and after treatment （±s）

表2 3組痰濁阻滯型痛風石患者治療前后SUA、CRP、ESR水平比較Table 2 Comparison of SUA，CRP and ESR levels in the three groups of the gouty tophus patients of turbid phlegm obstruction type before and after treatment （±s）

①P＜0.01，與治療前比較；②P＜0.05，與西藥組治療后比較

組別西藥組中西醫(yī)結合組綜合治療組ESR（mm·h-1）44.96±6.79 25.37±5.67①44.31±6.39 19.19±5.02①②45.92±4.61 22.58±3.59①②例數(shù)（例）26 26 26 26 26 26時間治療前治療后治療前治療后治療前治療后SUA（μmol·L-1）544.77±55.19 383.38±45.01①560.81±66.44 358.42±46.04①②545.80±58.81 354.92±60.48①②CRP（mg·L-1）22.96±4.32 13.38±4.12①22.07±2.33 9.92±3.38①②23.08±2.78 9.35±4.18①②

表3 3組痰濁阻滯型痛風石患者治療前后IL-1β、TNF-α水平比較Table 3 Comparison of IL-1βand TNF-αlevels in the three groups of the gouty tophus patients of turbid phlegm obstruction type before and after treatment （±s）

表3 3組痰濁阻滯型痛風石患者治療前后IL-1β、TNF-α水平比較Table 3 Comparison of IL-1βand TNF-αlevels in the three groups of the gouty tophus patients of turbid phlegm obstruction type before and after treatment （±s）

①P＜0.01，與治療前比較；②P＜0.05，與西藥組治療后比較

TNF-α（μg·L-1）30.54±5.09 23.15±5.63①31.96±4.70 17.92±3.70①②31.46±4.43 19.38±3.23①②組別西藥組中西醫(yī)結合組綜合治療組例數(shù)（例）26 26 26 26 26 26時間治療前治療后治療前治療后治療前治療后IL-1β（μg·L-1）56.27±9.28 44.38±7.28①56.77±9.34 38.35±7.61①②56.81±10.20 37.38±6.63①②

2.4 3組患者治療后尿酸達標率比較表4結果顯示：治療1個療程后，西藥組的尿酸恢復正常率和尿酸控制理想率分別為76.92%（20/26）和34.62%（9/26），中西醫(yī)結合組分別為92.31%（24/26）和53.85%（14/26），綜合治療組分別為84.62%（22/26）和53.85%（14/26），組間比較，中西醫(yī)結合組和綜合治療組的尿酸恢復正常率和尿酸控制理想率均高于西藥組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表4 3組痰濁阻滯型痛風石患者治療后尿酸達標率比較Table 4 Comparison of the rate for uric acid arriving at the standard level in the three groups of the gouty tophus patients of turbid phlegm obstruction type before and after treatment [例（%）]

2.5 3組患者治療前后痛風石最大直徑比較表5結果顯示：治療前，3組患者痛風石最大直徑比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，3組患者的痛風石最大直徑均較治療前明顯下降（P＜0.05）；治療后組間比較，綜合治療組的痛風石最大直徑下降程度優(yōu)于西藥組和中西醫(yī)結合組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表5 3組痰濁阻滯型痛風石患者治療前后痛風石最大直徑比較Table 5 Comparison of the maximum diameter of the tophus in the three groups of the gouty tophus patients of turbid phlegm obstruction type before and after treatment （±s）

表5 3組痰濁阻滯型痛風石患者治療前后痛風石最大直徑比較Table 5 Comparison of the maximum diameter of the tophus in the three groups of the gouty tophus patients of turbid phlegm obstruction type before and after treatment （±s）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與綜合治療組治療后比較

治療后（mm）8.65±1.94①②7.96±2.13①②5.65±1.64①組別西藥組中西醫(yī)結合組綜合治療組例數(shù)（例）26 26 26治療前（mm）11.42±2.91 11.54±2.42 12.42±2.35

2.6 3組患者失訪情況及不良事件發(fā)生情況比較研究過程中，3組患者均無失訪情況，但西藥組有3例患者出現(xiàn)惡心，2例患者出現(xiàn)皮疹不適感，不良反應發(fā)生率為19.23%；中西醫(yī)結合組有2例患者出現(xiàn)惡心，不良反應發(fā)生率為7.69%；綜合治療組有2例患者出現(xiàn)惡心，1例患者出現(xiàn)皮膚過敏，不良反應發(fā)生率為11.54%。組間比較，中西醫(yī)結合組和綜合治療組的不良事件發(fā)生率略低于西藥組，但差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

3 討論

痛風石的形成是由于嘌呤代謝障礙產(chǎn)生尿酸過多，尿酸鹽以細小針狀結晶沉積于軟組織，產(chǎn)生慢性炎癥及異物反應導致纖維組織增生而形成的結腫，是降尿酸治療的明確指征[9]。痛風石一旦形成，輕則影響外觀，重則導致關節(jié)畸形以及活動受限，甚至引起急性腎衰而危及患者生命。而且痛風石相當于一個不穩(wěn)定的尿酸庫，可持續(xù)向周圍組織析出尿酸鹽，增加腎臟排泄尿酸的負荷，增加了腎結石及腎功能受損的風險，同時尿酸鹽結晶可以誘導諸如白細胞介素1β（IL-1β）、白細胞介素6（IL-6）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、髓樣相關蛋白8、免疫球蛋白等炎癥介質的不斷產(chǎn)生，導致持續(xù)的炎性反應，嚴重影響患者的身心健康。目前，對于部分嚴重者可采用手術治療，但術后并發(fā)癥較多，易出現(xiàn)局部皮膚愈合不良、壞死等情況。因此，對于痛風石的治療核心仍是降低血尿酸水平使其維持至目標值以下[10]，從而促進痛風石的溶解。目前多種指南均首選使用黃嘌呤氧化酶抑制劑作為一線降尿酸藥物。本研究基礎藥物選用非布司他，主要考慮其可通過膽道、腎臟雙排泄，與其他藥物相比，降尿酸及腎臟保護作用更佳，副作用相對較少。

本研究使用的中藥自擬方，是牛效清主任在腎虛血瘀理論基礎上，結合南方地區(qū)患者特點總結出來的經(jīng)驗方。牛效清主任認為，慢性痛風性關節(jié)炎伴痛風石形成（痰濁阻滯型）類似于“塊瘰”范疇，但病性屬本虛標實，在治療中應用化痰散結的同時，也應重視補腎、活血的作用。方中重用懷牛膝為君藥，用量最大，取其逐瘀通經(jīng)、通利關節(jié)、利尿通淋的功效，懷牛膝偏補肝腎，取標本兼治、虛實并調之功；以滋陰潛陽、軟堅散結的醋鱉甲與功擅軟堅散結、消痰利水的海藻共為臣藥，君臣合用，共奏通利關節(jié)、軟堅散結之功效；配合茯苓、澤瀉、車前子等利水滲濕之品，利小便而使邪有出路，且尿量的增加亦能促進尿酸的排泄；佐以當歸、川芎、赤芍、莪術、丹參活血行氣，使痰濁所致的瘀滯之血得以消除；枳殼、柴胡通暢三焦氣機；山茱萸、生地黃滋陰補腎；炙甘草調和諸藥。全方既有化痰祛濁、軟堅散結之功，又有補腎活血之效，標本兼顧，虛實并調，既能減輕患者痛苦，又能更好地鞏固療效。

體外沖擊波技術在醫(yī)學領域的應用已超過30余年，在治療泌尿系結石及骨骼肌肉疾病等方面也已取得了較好的臨床療效。其工作原理是迫使結石碎裂，刺激周圍組織的康復愈合。其中碎石原理是本研究的主要理論依據(jù)。據(jù)相關文獻報道：一方面，周圍組織與結石有不同的聲阻，使沖擊波在結石前后產(chǎn)生壓力差，從而分離結石；另一方面，沖擊波可在液體中產(chǎn)生氣泡，氣泡附著在結石表面，爆炸破裂后可使結石碎裂[11]。而且痛風石主要由尿酸結晶形成，顯微鏡下主要分為顆粒型、微晶型，其結構類似于泌尿系結石中占90%的草酸鈣結晶，而且80%以上的泌尿系結石含有尿酸成分[12]?；谕达L石與泌尿系結石的結構類似和體外沖擊波技術在臨床的應用，我們推測該技術可以應用于治療痛風石。而為了避免高能量沖擊波導致痛風石劇烈分解引起血尿酸的劇烈波動，本研究參照骨骼肌肉疾病指南，利用低能量沖擊波對痛風石進行治療。

本研究結果顯示，在改善關節(jié)腫痛和活動情況上，3組療效相當；在血尿酸（SUA）、C反應蛋白（CRP）、血沉（ESR）、IL-1β、TNF-α等生化指標的控制以及尿酸控制理想率和不良事件發(fā)生率上，聯(lián)合中藥湯劑治療的患者更有優(yōu)勢，分析其原因，可能與中藥自擬方的部分藥物具有利尿、消炎作用，在控制炎癥的同時也促進了尿酸的排泄等有關。通過查閱相關文獻報道，自擬方中君藥牛膝中的部分藥物成分可抑制IL-1β、IL-1α、TNF-α等炎癥介質的表達，從而有效降低炎癥因子水平，對痛風性關節(jié)炎等炎性反應具有一定的療效[13-14]；而茯苓、澤瀉等祛濕利水藥，則可能通過上調腎臟組織中rURAT1、rOAT1和rOCT2的表達，從而發(fā)揮促進尿酸排泄的作用[15]；在控制痛風石最大直徑的效果上，聯(lián)合使用體外沖擊波的患者療效最佳，推測可能與沖擊波加速了痛風石的碎裂分解有關。

綜上所述，補腎活血、化痰散結中藥湯劑聯(lián)合非布司他及體外沖擊波治療痰濁阻滯型痛風石具有一定療效，相比于純西藥的治療方案，聯(lián)合中藥治療在降尿酸、控制炎癥反應及安全性上具有較強的優(yōu)勢。在此基礎上輔以體外沖擊波治療技術，可在一定程度上縮小痛風石的大小，從而提高患者接受治療的依從性。但由于本研究納入的樣本量較少，中藥復方對降尿酸及控制炎癥的作用機制尚不明確，而且體外沖擊波治療痛風石仍缺乏更大規(guī)模的臨床研究，其具體機制、參數(shù)設置、療程規(guī)范等尚不明確，故該治療方案仍有待進一步深入研究。