成人Xp11.2易位/TFE3基因融合相關(guān)性腎癌的診療分析

姜文成，張偉陽(yáng)，劉清源，覃 茂，崔慶敖，王德林

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院泌尿外科 400016)

Xp11.2易位/TFE3基因融合相關(guān)性腎細(xì)胞癌(Xp11.2 translocation/TFE3 fusion-associated renal cell carcinoma,Xp11.2tRCC)是一種比較罕見(jiàn)的腎細(xì)胞癌，在2004年作為一個(gè)獨(dú)立亞型列入世界衛(wèi)生組織(WHO)腎細(xì)胞癌分類，并于2016年與t(6,11)(p21；q12)易位/MALAT1-TFEB基因融合相關(guān)性腎癌合稱為小眼畸形轉(zhuǎn)錄因子(microphthalmia-associated transcription,MiT)家族易位腎細(xì)胞癌而作為一個(gè)單獨(dú)的亞型列入 WHO 腎細(xì)胞癌分類[1-2]。Xp11.2tRCC的發(fā)病機(jī)制是X染色體短臂1區(qū)1帶2亞帶TFE3基因處發(fā)生斷裂,并與相應(yīng)的染色體基因發(fā)生平衡易位形成新的TFE3融合基因，TFE3融合基因產(chǎn)生新啟動(dòng)子使TFE3過(guò)表達(dá)從而導(dǎo)致細(xì)胞異常增殖，促進(jìn)腫瘤形成[3]。Xp11.2tRCC發(fā)病率比較低，主要見(jiàn)于45歲以下的人群,兒童及青少年Xp11.2tRCC占兒童及青少年腎癌總數(shù)的20%～40%，成人Xp11.2tRCC占成人腎癌總數(shù)的1.0%～1.6%，以年輕女性為主，右腎多見(jiàn)[4-5]。本文收集12例Xp11.2tRCC患者資料，結(jié)合國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)，探討其臨床表現(xiàn)、影像學(xué)及病理學(xué)特征和治療方法，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2013年6月至2020年6月本院確診的 12例成人Xp11.2tRCC患者資料，其中男5例，女7例，年齡23～52歲。

1.2 方法

于本院電子病歷系統(tǒng)檢索收集患者資料，查閱總結(jié)其相關(guān)臨床信息，分析其特點(diǎn)并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)。隨訪采用門診復(fù)查和電話隨訪的方式進(jìn)行。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS16.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)或百分率表示，比較采用Fisher確切概率法，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 患者一般資料

12例患者中有癥狀者5例(41.7%)，其中3例表現(xiàn)為間斷性無(wú)痛性肉眼血尿，1例表現(xiàn)為腰痛，1例表現(xiàn)為左上腹隱痛，見(jiàn)表1。

2.2 治療方法

12例患者術(shù)前均診斷為腎腫瘤，行手術(shù)治療，見(jiàn)表2。

2.3 術(shù)后病理結(jié)果

12例患者病理診斷均為Xp11.2tRCC，其中9例依據(jù)TFE3免疫組織化學(xué)染色陽(yáng)性而診斷，其余3例未做免疫組織化學(xué)，主要從形態(tài)學(xué)診斷。鏡下細(xì)胞質(zhì)較少，嗜酸性，細(xì)胞核較大、核仁明顯、核膜不規(guī)則，部分細(xì)胞排列呈乳頭狀。免疫組織化學(xué)檢查，9例行TFE3免疫組織化學(xué)染色，9例均為陽(yáng)性，見(jiàn)表3。

2.4 隨訪結(jié)果

術(shù)后門診隨訪4～88個(gè)月，2例患者復(fù)發(fā)，其中患者6于術(shù)后18個(gè)月復(fù)發(fā)，患者9于術(shù)后6個(gè)月復(fù)發(fā)，見(jiàn)圖1、2。

表1 患者一般資料

表2 12例Xp11.2易位/TFE3基因融合相關(guān)性腎細(xì)胞癌患者的腎癌組織學(xué)特征

續(xù)表2 12例Xp11.2易位/TFE3基因融合相關(guān)性腎細(xì)胞癌患者的腎癌組織學(xué)特征

表3 免疫組織化學(xué)檢查結(jié)果

患者1、2、10未做免疫組織化學(xué)檢查。

A～D：術(shù)前CT，右腎內(nèi)側(cè)實(shí)性見(jiàn)一團(tuán)片狀軟組織密度影，其內(nèi)密度欠均勻，平掃期，動(dòng)脈期及排泄期CT值分別約為34、78、85及93 HU；E～H：術(shù)后18個(gè)月CT，右腎缺如，原右腎區(qū)及右側(cè)腰大肌旁多發(fā)大小不等結(jié)節(jié)，雙肺散在多發(fā)結(jié)節(jié)，左側(cè)腎上腺區(qū)囊實(shí)性腫塊，考慮轉(zhuǎn)移，胸腰椎體高密度影，考慮轉(zhuǎn)移。

A～D：術(shù)前CT，右腎上極腫塊影，期內(nèi)見(jiàn)小點(diǎn)狀高密度影，增強(qiáng)后病灶不均勻強(qiáng)化。E～H：術(shù)后6個(gè)月，右腎上極部分缺如，邊緣毛糙，右腎上份增多團(tuán)片狀軟組織影，下腔靜脈后方多發(fā)腫大淋巴結(jié)。肝臟內(nèi)小類圓形低密度影。

2.5 預(yù)后影響因素分析

采用Fisher確切概率法對(duì)術(shù)后復(fù)發(fā)的單因素進(jìn)行分析，結(jié)果顯示年齡、性別等資料對(duì)術(shù)后復(fù)發(fā)無(wú)影響(P>0.05)，見(jiàn)表4。

表4 影響術(shù)后復(fù)發(fā)的單因素分析(n)

續(xù)表4 影響術(shù)后復(fù)發(fā)的單因素分析(n)

3 討 論

Xp11.2tRCC比較罕見(jiàn)，臨床表現(xiàn)沒(méi)有特異度，雖然組織形態(tài)學(xué)和影像學(xué)具有一定的特征，但作為診斷方法有一定的困難。目前Xp11.2tRCC的診斷主要依靠TFE3免疫組織化學(xué)、逆轉(zhuǎn)錄PCR、FISH及人類染色體核型分析[6]。

本研究12例患者中有癥狀者5例(41.7%)，其中3例表現(xiàn)為間斷性無(wú)痛性肉眼血尿，1例表現(xiàn)為腰痛，1例表現(xiàn)為左上腹隱痛。Xp11.2tRCC的CT主要表現(xiàn)為稍低密度或軟組織密度，密度不均，可伴鈣化、出血或壞死，增強(qiáng)后多為不均勻強(qiáng)化，在皮質(zhì)期腫瘤實(shí)性部分強(qiáng)化程度較腎皮質(zhì)弱而較腎髓質(zhì)高，在實(shí)質(zhì)期較腎皮質(zhì)及髓質(zhì)均低[7-8]。因常見(jiàn)的腎細(xì)胞癌CT也表現(xiàn)為不均勻的略低、等或略高的密度，腫瘤內(nèi)出現(xiàn)壞死、液化時(shí)可見(jiàn)低密度區(qū)，有較新的出血時(shí)可見(jiàn)斑片狀高密度，增強(qiáng)時(shí)腫瘤非壞死部分多為不均勻強(qiáng)化，因此，從CT上鑒別Xp11.2tRCC和常見(jiàn)腎細(xì)胞癌較為困難[9-10]。

TFE3免疫組織化學(xué)染色陽(yáng)性對(duì)于診斷Xp11.2tRCC具有重要意義，文獻(xiàn)報(bào)道其診斷Xp11.2tRCC的特異度和靈敏度分別為99.6%和97.5%，大部分病例呈不均一的TFE3免疫組織化學(xué)染色，彌漫性TFE3免疫組織化學(xué)染色的病例非常罕見(jiàn)[11-12]。Xp11.2tRCC通常均表達(dá)CD10，大部分表達(dá)PAX8、PAX2，而Melan-A、HMB-45、CK7和EMA一般表達(dá)減少，通常不表達(dá)CAIX，而CK7對(duì)Xp11.2tRCC的診斷亦具有很高的特異度，但靈敏度太低[6,13-14]。本研究12例患者中9例行TFE3免疫組織化學(xué)染色，9例均為陽(yáng)性；10例行CD10免疫組織化學(xué)染色,8例為陽(yáng)性；8例行PAX-8免疫組織化學(xué)染色，7例陽(yáng)性；8例行CK7免疫組織化學(xué)染色，2例陽(yáng)性；8例行CAIX免疫組織化學(xué)染色，5例為局灶陽(yáng)性。隨著分子生物學(xué)、遺傳學(xué)研究的飛速進(jìn)展，發(fā)現(xiàn)TFE3在細(xì)胞中過(guò)度表達(dá)可以通過(guò)基因融合以外機(jī)制，如基因擴(kuò)增等方法檢測(cè)出來(lái)。近年也發(fā)現(xiàn)正常腎小球和腎小管有時(shí)也表現(xiàn)TFE3免疫組織化學(xué)染色陽(yáng)性，另外其他實(shí)驗(yàn)條件干擾也可能出現(xiàn)假陽(yáng)性或假陰性[11,15]。 TFE3免疫組織化學(xué)對(duì)于相關(guān)基因融合產(chǎn)物具有特異度，但對(duì)于形態(tài)學(xué)上可疑的Xp11.2tRCC，受實(shí)驗(yàn)技術(shù)和靈敏度的限制，TFE3免疫組織化學(xué)陰性還不足以排除Xp11.2tRCC，當(dāng)懷疑Xp11.2tRCC或TFE3免疫組織化學(xué)陰性時(shí)可進(jìn)一步通過(guò)分子遺傳學(xué)檢測(cè)。逆轉(zhuǎn)錄PCR能檢測(cè)TFE3融合基因mRNA表達(dá)，也可用于該腫瘤的診斷，但方法操作較復(fù)雜,且需獲得新鮮組織,在常規(guī)外科病理工作中較難采用[16]。FISH可通過(guò)在石蠟包埋標(biāo)本中檢測(cè)TFE3融合基因作為Xp11.2tRCC的確診試驗(yàn)，且明確融合基因類型，操作簡(jiǎn)便快速，也可避免逆轉(zhuǎn)錄PCR擴(kuò)增的相關(guān)問(wèn)題，近年在臨床逐漸廣泛應(yīng)用[15，17]。HIROBE等[12]認(rèn)為Xp11.2tRCC是由 Xp11.2平衡易位產(chǎn)生TFE3 融合基因，從而誘發(fā)腎細(xì)胞癌，因此，TFE3為診斷Xp11.2tRCC的必要條件。TFE3免疫組織化學(xué)聯(lián)合FISH是目前診斷XP11.2tRCC靈敏度和特異度高的方法，對(duì)于形態(tài)上可疑或患者年齡小于30歲時(shí)，均可行FISH以判別是否為染色體易位性腎細(xì)胞癌。

對(duì)于局限性Xp11.2tRCC，手術(shù)治療尤其是根治性腎切除術(shù)是主要治療方式，近年來(lái)隨著腎部分切除術(shù)的廣泛開展，部分早期Xp11.2tRCC也可選擇腎部分切除術(shù)[5,18]。本研究12例患者術(shù)前均診斷為腎腫瘤，3例行腹腔鏡下腎癌根治性切除術(shù)，9例行腎部分切除術(shù)，其中6例行腹腔鏡下腎部分切除術(shù)，2例行機(jī)器人輔助腹腔鏡下腎部分切除術(shù)，1例行腹腔鏡中轉(zhuǎn)開放腎部分切除術(shù)。隨訪4～88個(gè)月，3例行腎癌根治性切除術(shù)的患者中1例在術(shù)后18個(gè)月復(fù)查CT時(shí)出現(xiàn)復(fù)發(fā)伴左側(cè)腎上腺、雙肺及胸腰椎體轉(zhuǎn)移(患者6，腫瘤大小53 mm×41 mm)；9例行腎部切除術(shù)的患者中只有1例在術(shù)后7個(gè)月復(fù)查CT時(shí)出現(xiàn)復(fù)發(fā)伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(患者9，腫瘤大小44 mm×40 mm)。相比于根治性腎切除術(shù)，腎部分切除術(shù)既切除了腫瘤，又最大限度保留了腎單位，因此，對(duì)于腫瘤直徑小于5 cm，邊界清楚的年輕患者首選腎部分切除術(shù)。對(duì)于轉(zhuǎn)移性Xp11.2tRCC，酪氨酸激酶抑制劑、哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶點(diǎn)(mTOR)抑制劑和免疫檢查點(diǎn)抑制劑是一種可選擇的治療方式[19-21]。但大部分藥物尚未進(jìn)行臨床試驗(yàn)，也沒(méi)有足夠的臨床數(shù)據(jù)來(lái)證明其有效性。目前，轉(zhuǎn)移性Xp11.2tRCC的治療首選酪氨酸激酶抑制劑，其次是mTOR抑制劑和免疫檢查點(diǎn)抑制劑[19,22]。在本研究中,患者6術(shù)后15個(gè)月出現(xiàn)復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，并開始接受舒尼替治療，腫瘤病變未進(jìn)一步發(fā)展或轉(zhuǎn)移，但服藥12個(gè)月后患者出現(xiàn)了嚴(yán)重的甲狀腺功能減退和血小板減少。

綜上所述，對(duì)于年齡小于30歲，特別是女性腎臟腫瘤患者，術(shù)前要充分認(rèn)識(shí)Xp11.2tRCC的可能性，TFE3免疫組織化學(xué)聯(lián)合FISH是目前最好的診斷方法。對(duì)于腫瘤直徑小于5 cm且邊界清楚的年輕患者首選腹腔鏡腎部分切除術(shù)，這樣既可最大限度地保留患者腎單位，又可提高患者生存期，改善預(yù)后，對(duì)于轉(zhuǎn)移性Xp11.2tRCC，則首選酪氨酸激酶抑制劑。