散結(jié)鎮(zhèn)痛膠囊聯(lián)合去氧孕烯炔雌醇片治療輕型子宮內(nèi)膜異位癥的療效和安全性

祝鑫瑜，毛月芳，星麗娜，張?jiān)弃Q

子宮內(nèi)膜異位癥(endometriosis，EMT)是指子宮內(nèi)膜組織生長在子宮以外引起的病癥[1]，異位的內(nèi)膜在組織學(xué)上不但含有間質(zhì)，還含有腺體，可以侵犯機(jī)體任何部位，以卵巢、宮骶韌帶最為常見，其次是子宮及其他臟腹膜、陰道直腸膈等部位，因此有盆腔子宮內(nèi)膜異位癥之稱。持續(xù)加重的盆腔疼痛、粘連、包塊及不孕等是其主要的臨床表現(xiàn)。從形態(tài)學(xué)上，EMT在其他組織或器官內(nèi)表現(xiàn)為良性生長，雖不同于惡性腫瘤的浸潤，但在臨床行為學(xué)上確有類癌的特點(diǎn)，如生長失控、侵襲、種植及轉(zhuǎn)移等[2]。對于進(jìn)行藥物治療的EMT患者可選擇口服避孕藥[3]，而中成藥聯(lián)合西藥治療可能更優(yōu)于單藥治療[4]。本研究應(yīng)用散結(jié)鎮(zhèn)痛膠囊聯(lián)合去氧孕烯炔雌醇片治療輕型EMT，取得良好的效果。

1 對象與方法

1.1 對象 選取2013-12至2017-05在應(yīng)急總醫(yī)院和武警北京總隊(duì)醫(yī)院門診就診的輕型EMT患者90例，診斷符合中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)婦科專業(yè)委員會(huì)2019年修訂的“子宮內(nèi)膜異位癥中西醫(yī)結(jié)合診治指南”[4]，所有患者均有不同程度盆腔疼痛、盆腔結(jié)節(jié)或包塊<4 cm、不孕等。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有手術(shù)適應(yīng)證[4]；(2)有口服避孕藥的禁忌證[5]；(3)3個(gè)月內(nèi)有激素類用藥史；(4)近6個(gè)月計(jì)劃妊娠、妊娠期或哺乳期；(5)無條件隨診。盆腔炎治療后入組。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為研究組和對照組，每組45例，研究組疼痛評(píng)分(VAS評(píng)分)(5.9±2.1)分，平均(29.8±4.2)歲，平均體重(50.4±5.6)kg；對照組VAS評(píng)分(5.8±3.2)分，平均(31.7±7.1)歲，平均體重(52.3±6.9)kg。兩組在VAS評(píng)分、年齡、體重等一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 治療方法 研究組于月經(jīng)第1天開始口服散結(jié)鎮(zhèn)痛膠囊(江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn).批準(zhǔn)文號(hào):Z20030127)1.6 g，3/d，連續(xù)服用6個(gè)月，同時(shí)于月經(jīng)第1天開始服用去氧孕烯炔雌醇片(商品名:媽富隆，荷蘭歐加農(nóng)制藥公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào):H20090423) 1片/d，連服21 d，停藥第8天開始新的周期，共6個(gè)月。對照組給予去氧孕烯炔雌醇片，方法同研究組?；颊咧委熐昂笮袐D科檢查、VAS評(píng)分、CA125、肝腎功能、凝血功能、婦科超聲及心電圖。

1.3 觀察指標(biāo)及效果判定 (1)停藥6個(gè)月后，療效判定參照《中藥新藥治療子宮內(nèi)膜異位癥的臨床研究指導(dǎo)原則》[6]：①痊愈，癥狀(包括瘀血證候)全部消失、盆腔包塊等局部體征基本消失，不孕癥患者受孕；②顯效，癥狀基本消失、盆腔包塊變小，雖局部體征存在，但不孕患者懷孕；③有效，癥狀減輕，盆腔包塊無增大或略變小(治療前、后月經(jīng)同期對比)，停藥6個(gè)月癥狀無加重；④無效，主要癥狀無變化或有進(jìn)展，局部病變有加重趨勢。將痊愈、顯效、有效合并為有效，余為無效?？傆行?%)=(臨床治愈+顯效+有效)/總例數(shù)× 100%。(2)兩組患者治療前后使用視覺模擬評(píng)分法(VAS)評(píng)分進(jìn)行疼痛評(píng)分。(3)兩組患者治療前后血清CA125水平。(4)停藥6個(gè)月內(nèi)兩組患者妊娠情況。(5)治療期不良反應(yīng)。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較 研究組治愈率(73.3%)高于對照組(31.1%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=16.076，P<0.01)，研究組總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.44，P<0.05，表1)。

表1 兩組輕型子宮內(nèi)膜異位癥患者臨床療效比較 (n;%)

2.2 兩組治療前后VAS評(píng)分及血清CA125比較 研究組與對照組VAS評(píng)分及血清CA125水平治療前差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療后兩組VAS評(píng)分、CA125均有明顯降低，且研究組明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2)。

表2 兩組輕型子宮內(nèi)膜異位癥患者治療前后VAS評(píng)分及血清CA125比較

2.3 不良反應(yīng) 兩組均未出現(xiàn)肝腎功能及凝血功能損害，均未出現(xiàn)心電圖改變；研究組出現(xiàn)輕度皮疹1例，乳房輕度脹痛2例，無需停藥；對照組出現(xiàn)1例陰道少量不規(guī)則出血，經(jīng)增加藥量后好轉(zhuǎn)，3例初始時(shí)出現(xiàn)輕度惡心，繼續(xù)服藥后消失。

2.4 兩組妊娠情況比較 停藥6個(gè)月內(nèi)，研究組17例不孕患者4例妊娠(23.53%)，對照組11例不孕患者3例妊娠(27.27%)，兩組妊娠率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討 論

EMT在育齡期婦女中常見，76%發(fā)生在25～45歲，生育晚、生育少的婦女發(fā)病明顯高于生育早、生育多者。隨著女性晚婚率的逐年增高，發(fā)病率隨之逐年升高，亦與人工流產(chǎn)、剖宮產(chǎn)率升高及宮腹腔鏡操作增加相關(guān)。25%～35%不孕癥婦女與EMT相關(guān)，在痛經(jīng)及慢性盆腔痛婦女中發(fā)病率為20%～90%，即使在其他婦科手術(shù)中，5%～15%被意外發(fā)現(xiàn)合并有EMT[7]。EMT的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜且不明確，可能與多個(gè)因素相關(guān)，需要手術(shù)的嚴(yán)重EMT患者術(shù)后復(fù)發(fā)率較高，對于沒有手術(shù)指征的輕癥患者來說，尋找一種理想的藥物治療方案尤為重要。

散結(jié)鎮(zhèn)痛膠囊源自臨床驗(yàn)方“異位散”，由龍血竭、三七、浙貝母、薏苡仁組成，可軟堅(jiān)散結(jié)，化瘀定痛，用于治療繼發(fā)性痛經(jīng)、不孕、月經(jīng)不調(diào)、盆腔包塊以及EMT伴上述證候者[8]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)已經(jīng)和傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)結(jié)合起來，很多研究揭露了其化學(xué)成分以及作用機(jī)制。現(xiàn)代研究表明散結(jié)鎮(zhèn)痛膠囊中含有11種生物堿類、16種黃酮類、2種酚酸類及9種皂甙類化學(xué)成分[9]。其主要活性成分能與MMP-9、MAPK5、DE2A等靶蛋白相互作用，進(jìn)而調(diào)控PKG、PKA、PI3K等多條信號(hào)通路及鈣離子通道，降低血漿前列腺素F1α(PGF1α)與血栓素B2(TXB2)、降低鈣離子濃度、抑制平滑肌收縮、中樞鎮(zhèn)痛、提高痛閾值來達(dá)到多環(huán)節(jié)鎮(zhèn)痛作用[10]；其散結(jié)功用主要是降低異位內(nèi)膜細(xì)胞中腫瘤壞死因子(TNF-α)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、前列腺素E2(PGE2)、增值細(xì)胞核抗原(PCNA)的表達(dá)[11，12]，調(diào)節(jié)免疫炎性反應(yīng)，促進(jìn)細(xì)胞凋亡以縮減或消除異位病灶，并能通過降低黏附蛋白表達(dá)、降低異位內(nèi)膜抗體表達(dá)以抑制內(nèi)膜異位種植，從而控制和縮小包塊；其治療不孕的機(jī)制是，該藥物可以降低血清催乳素，降低雌激素水平，升高孕激素水平[13]，加強(qiáng)子宮的血液循環(huán)，促進(jìn)內(nèi)膜的血管形成，從而改善受孕環(huán)境。

去氧孕烯炔雌醇片是含有高效孕激素的口服甾體避孕藥，由去氧孕烯和炔雌醇組成，去氧孕烯本身的活性很低，它的大部分藥理學(xué)活性是由其代謝物依托孕烯來發(fā)揮，它能高選擇性地與孕激素受體結(jié)合[14]，對雌激素受體只有極微弱的親和力，對雄激素受體幾乎沒有親和力，能抑制H-P-O軸，使內(nèi)源性的雌激素維持在早卵泡狀態(tài)，抑制卵巢排卵，降低雌激素水平，引起異位的子宮內(nèi)膜蛻膜化，減少細(xì)胞增殖，增加細(xì)胞凋亡，最終導(dǎo)致異位內(nèi)膜的萎縮和吸收[15]。

而散結(jié)鎮(zhèn)痛膠囊與去氧孕烯炔雌醇片聯(lián)合用藥，兩藥作用機(jī)制各有不同，相互無拮抗，從不同環(huán)節(jié)共同作用于異位的子宮內(nèi)膜。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)散結(jié)鎮(zhèn)痛膠囊聯(lián)合去氧孕烯炔雌醇片用于治療EMT的臨床治愈率和總有效率均高于對照組，明顯改善了VAS評(píng)分。妊娠率均不高，且兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與短效口服避孕藥停藥后恢復(fù)排卵需要一段時(shí)間有關(guān)，需延長隨訪時(shí)間進(jìn)行進(jìn)一步研究。雖然血清CA125不用于診斷EMT，但可根據(jù)非經(jīng)期的變化來監(jiān)測EMT的病情變化[3]，本研究中觀察了CA125的變化，發(fā)現(xiàn)兩組經(jīng)過連續(xù)6個(gè)月治療后血CA125水平均明顯降低，但研究組降低程度更明顯，且治療期間未見明顯不良反應(yīng)，證明其聯(lián)合用藥療效較好。

本研究觀察散結(jié)鎮(zhèn)痛膠囊聯(lián)合去氧孕烯炔雌醇片治療EMT取得了良好療效，兩者聯(lián)合使用，可以明顯減輕EMT引起的痛經(jīng)、經(jīng)間期盆腔疼痛，改善局部體征，縮小盆腔包塊。因樣本量較小，需進(jìn)一步進(jìn)行多中心、大樣本的臨床研究，延長隨訪時(shí)間，進(jìn)一步評(píng)估受孕情況，讓中西醫(yī)結(jié)合治療EMT發(fā)揮更大的優(yōu)勢。