基于響應面法的對乙酰氨基酚片劑FDM成型的工藝優(yōu)化研究

王若寒，畢 超，李 翱?

（北京化工大學機電工程學院，北京 100029）

0 前言

近些年來FDM技術作為一種能夠替代傳統(tǒng)壓片技術的制備藥物片劑的方法，以其易操作、能夠實現(xiàn)小規(guī)模制備結構劑量復雜的個性化藥物片劑與高效經濟等優(yōu)勢逐漸在制藥領域展開應用[1-2]。片劑的尺寸精度對給藥量的精準與否影響極大，而微小的劑量差別就可能會對藥效產生極其顯著的影響，因此如何提高打印產品的尺寸精度是FDM技術應用于制藥領域的重點問題。

本文選用常見解熱止痛藥物APAP為模型藥物，藥用輔料羥丙基甲基纖維素（HPMC E50）為載體。通過響應面法探究FDM技術噴頭溫度、平臺溫度以及打印速度等重要工藝參數(shù)對APAP片劑打印成型精度的影響規(guī)律，得到APAP片劑具有最優(yōu)成型精度時的工藝參數(shù)，為FDM技術在制藥領域的應用提供一定技術支持。

1 實驗部分

1.1 主要原料

APAP，SN19.11.05，南京德輝藥業(yè)有限公司；

HPMC E50，19041504，湖南新綠方藥業(yè)有限公司。

1.2 主要設備及儀器

干法顆粒加熱包覆預處理裝置（圖1），實驗室自行設計；

圖1 預處理裝置結構組成Fig.1 The structure of the pretreatment device

轉矩流變儀，RM-200A，哈爾濱哈普電氣技術有限責任公司；

小型單螺桿擠出機3D打印耗材生產線（圖2），實驗室自行設計；

圖2 單螺桿擠出機耗材生產線Fig.2 Consumable production line of single screw extruder

FDM桌面級3D打印機，A6，深圳市極光爾沃科技股份有限公司；

數(shù)顯千分尺，0～5 mm，溫州韋度電子有限公司；

電子分析天平，BP211D，賽多利斯科學儀器有限公司。

1.3 樣品制備

（1）每次按照3∶7的比例取藥物APAP與載體輔料HPMC E50共500 g放入聚四氟乙烯罐中，在干法顆粒加熱包覆裝置加熱至180℃后，將聚四氟乙烯罐放置于裝置的主動輥與從動輥上，并以60 r/min的轉速進行預處理3 h制得結構型物理混合物[3]；

（2）將哈普轉矩流變儀加熱至200℃，保溫10 min，每次稱取40 g按步驟（1）制得的混合物，將其加入轉矩流變儀，以60 r/min的轉速混合300 s后取出混合物，并剪成微小塊狀[3]；

（3）將小型單螺桿擠出機3段機頭溫度分別設定為190、195、200℃，機筒溫度設定為200℃，螺桿轉速及牽引機轉速分別設定為16 r/min和140 r/min[4]。待溫控表顯示數(shù)值達到設定數(shù)值后，保溫1 h，在料斗中加入步驟（2）制得的塊狀混合物，通過直徑為1.75 mm的圓形口模擠出APAP耗材線條，如圖3所示；

圖3 擠出的APAP耗材線條Fig.3 Extruded filaments

（4）使用Solid works軟件繪制直徑為15 mm、高為5 mm的三維圓柱體片劑模型并將文件保存為stl格式。將模型導入Cura軟件設定3D打印參數(shù)后保存為gcode文件。將步驟（3）制得的APAP耗材進料至FDM桌面級3D打印機，選定設置好的文件進行打印，制得的APAP片劑如圖4所示。

圖4 FDM技術制得的APAP片劑Fig.4 Printed APAP tablets

1.4 性能測試與結構表征

使用數(shù)顯千分尺分別測量打印后片劑直徑（水平方向尺寸）與高度（豎直方向尺寸），每個模型文件打印3次，相應尺寸取其測量平均值。通過式（1）計算水平方向尺寸誤差與豎直方向尺寸誤差并作為試驗響應值[5]。

式中 Δy——誤差，%

yl——試件的理論尺寸，mm

yc——試件的實際測量尺寸，mm

2 結果與討論

2.1 響應面優(yōu)化試驗設計及結果

FDM技術打印溫度通常高于熱熔擠出溫度40～50 ℃[6]，打印速度一般在80 mm/s以下，結合以上條件與APAP、HPMC物理化學性質設計3因素水平與編碼如表1所示。采用Design-Expert軟件中的Box-Behnken程序對上述三因素進行試驗設計，設計與結果如表2所示，其他打印參數(shù)設定為填充密度100%、層高0.1 mm。

表1 響應面優(yōu)化成型精度的因素水平表Tab.1 Factors and levels in response surface design

表2 響應面試驗設計及結果Tab.2 Design and results of response surface experiment

2.2 響應面模型及方差分析

Y1響應面試驗結果如表3所示，回歸模型P=0.003 3<0.01，模型極顯著。失擬項P=0.132 3>0.05，說明回歸方程關系較好。相關系數(shù)R2=0.926 2、R2Adj=0.831 4均大于0.8，說明該模型的擬合程度較好。響應面方程計算的理論值與實際值較為接近。噴頭溫度X2的影響極為顯著，打印速度X1、平臺溫度X3的影響不顯著。通過比較F值大小可知，對于APAP片劑水平方向尺寸誤差的影響：噴頭溫度X2>平臺溫度X3>打印速度X1。得到響應面方程，如式（2）所示：

表3 響應面試驗設計結果Y1方差分析Tab.3 Variance analysis of response surface design for Y1

Y2響應面試驗結果如表4所示，回歸模型P=0.001 0<0.01，模型極顯著。失擬項P=0.395 5>0.05，說明回歸方程關系較好。相關系數(shù)R2=0.948 2、R2Adj=0.881 5均大于0.8說明該模型擬合程度較好。響應面方程計算的理論值與實際值較為接近。打印速度X1與噴頭溫度X2的影響顯著，平臺溫度X3的影響不顯著。通過比較F值大小可知，對于APAP片劑豎直方向尺寸誤差的影響：噴頭溫度X2>打印速度X1>平臺溫度X3。得到響應面方程，如式（3）所示：

表4 響應面實驗設計結果Y2方差分析Tab.4 Variance analysis of response surface design for Y2

噴頭溫度對于APAP片劑尺寸誤差的影響極顯著，這是因為噴頭溫度會影響APAP耗材在噴頭中的熔融狀態(tài)，從而影響出絲的流動性和穩(wěn)定性[7]。過低的噴頭溫度會使噴頭出絲不連續(xù)或出絲速度減慢，過高則可能會導致藥物分解，這都會對APAP片劑的成型精度產生影響。平臺溫度設置的目的主要是對擠出絲產生冷卻作用，過高的平臺溫度會導致擠出絲沒有及時得到冷卻，影響材料收縮進而影響尺寸精度；溫度過低則會導致絲在平臺上固定不牢從而影響后續(xù)擠出絲的堆疊。打印速度不僅影響片劑層與層間的黏著程度，與APAP絲料擠出速度的匹配程度更會對片劑的打印過程產生影響[8]。打印速度過高絲料在噴頭中熔融程度低、擠出速度較慢可能會導致斷層與空打現(xiàn)象發(fā)生；打印速度過低則會出現(xiàn)絲料在噴頭外堆積的現(xiàn)象。由以上分析可知，打印速度、噴頭溫度、平臺溫度等因素的交互作用對APAP片劑的成型精度也極具影響。

2.3 響應面因素交互作用分析

結合響應面方程及表3可知，對于水平方向尺寸誤差Y1，噴頭溫度與平臺溫度（X2X3）的交互作用極其顯著，打印速度與噴頭溫度（X1X2）、打印速度與平臺溫度（X1X3）具有顯著的交互作用。

由響應面方程及表4可知，對于豎直方向尺寸誤差Y2噴頭溫度與平臺溫度（X2X3）具有極顯著的交互作用，打印速度與噴頭溫度（X1X2）、打印速度與平臺溫度（X1X3）交互作用不顯著。通過圖5中的3D響應面圖可見分別對于Y1、Y2打印速度X1、噴頭溫度X2與平臺溫度X3任意兩因素交互影響。

2.4 優(yōu)化工藝及其成型精度評價

以尺寸誤差Y1、Y2趨近于0為最優(yōu)條件，Numerical模塊給出最優(yōu)方案：打印速度為75 mm/s、噴頭溫度為225℃、平臺溫度為56℃。重復3次試驗測量尺寸取平均值計算得到Y1=0.28、Y2=0.013與相應的理論預測值0.263與0相比，相對誤差較小，結果可靠。

圖5 Y1、Y2尺寸誤差3D響應面圖Fig.5 3D response surface plot of Y1and Y2

3 結論

（1）FDM技術工藝參數(shù)對APAP片劑水平方向尺寸誤差的影響程度規(guī)律：噴頭溫度>平臺溫度>打印速度，其中噴頭溫度的影響極為顯著。噴頭溫度與平臺溫度的交互作用對于APAP片劑的水平方向尺寸誤差影響極其顯著；打印速度與噴頭溫度、打印速度與平臺溫度的交互作用顯著；

（2）FDM技術工藝參數(shù)對于APAP片劑豎直方向尺寸誤差的影響程度規(guī)律：噴頭溫度>打印速度>平臺溫度，其中噴頭溫度、打印速度的影響顯著。噴頭溫度與平臺溫度的交互作用對于APAP片劑的豎直方向尺寸誤差影響極其顯著；

（3）通過最優(yōu)試驗方案：打印速度為75 mm/s、噴頭溫度為225℃、平臺溫度為56℃，可獲得具有較高成型精度的APAP片劑。