經(jīng)腹超聲在介入治療局部進(jìn)展期胰腺癌中的應(yīng)用

顏曉一，譚 莉，呂 珂

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院超聲醫(yī)學(xué)科，北京 100730)

胰腺癌惡性程度高，預(yù)后差。據(jù)美國癌癥協(xié)會報(bào)道，2020年胰腺癌發(fā)病率位列美國惡性腫瘤第10位，而死亡率位列第4位，5年生存率僅9%[1]；我國患者5年生存率為7.2%[2]。胰腺癌發(fā)病隱匿，確診時(shí)多已處于局部進(jìn)展期，外科手術(shù)無法根治；而傳統(tǒng)化學(xué)治療(簡稱化療)和放射治療(簡稱放療)效果有限，且毒副作用較強(qiáng)[3-4]。近年來，介入手段逐漸用于治療實(shí)體腫瘤，其中的射頻消融及不可逆電穿孔技術(shù)常用于治療胰腺癌[5]。胰腺毗鄰結(jié)構(gòu)復(fù)雜，合理選擇介入治療影像學(xué)引導(dǎo)方式十分重要。相比CT、MRI及內(nèi)鏡超聲，經(jīng)腹超聲具有成本低、操作簡便、無輻射及實(shí)時(shí)成像等優(yōu)點(diǎn)，在介入治療中應(yīng)用廣泛。超聲造影及多模態(tài)融合成像技術(shù)的發(fā)展進(jìn)一步提高了病灶檢出率及圖像空間分辨率，可引導(dǎo)對于復(fù)雜病例的介入治療[5]。聚焦超聲可緩解癌痛、提高放化療療效，為治療胰腺癌提供了新的選擇，目前常用技術(shù)為高強(qiáng)度聚焦超聲(high-intensity focused ultrasound, HIFU)及超聲靶向微泡破壞(ultrasonic-targeted destruction of microbubbles， UTMD)。本文對經(jīng)腹超聲在介入治療局部進(jìn)展期胰腺癌中的應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 超聲引導(dǎo)經(jīng)皮介入治療局部進(jìn)展期胰腺癌

1.1 適應(yīng)證及禁忌證 經(jīng)腹超聲引導(dǎo)下介入治療局部進(jìn)展期胰腺癌主要用于經(jīng)影像學(xué)或病理證實(shí)無法手術(shù)切除、預(yù)計(jì)生存期大于3個(gè)月或不愿接受手術(shù)切除的胰腺癌患者；亦可用于緩解預(yù)計(jì)生存期小于3個(gè)月患者的癌痛。其禁忌證包括腫瘤廣泛轉(zhuǎn)移或合并惡病質(zhì)、嚴(yán)重凝血功能障礙或明顯出血傾向以及合并急性胰腺炎或其他嚴(yán)重并發(fā)癥。

1.2 常規(guī)經(jīng)腹超聲 經(jīng)腹超聲是篩查胰腺疾病的首選影像學(xué)手段，近年亦廣泛用于引導(dǎo)介入治療胰腺癌[6]，可顯示病灶位置、大小、回聲及血流情況，實(shí)時(shí)監(jiān)測靶組織內(nèi)氣體積聚及阻抗改變或冰球大小等，有助于確定消融時(shí)間，達(dá)到精準(zhǔn)消融目的。D'ONOFRIO等[7-8]采用超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮射頻消融治療局部進(jìn)展期胰腺癌，消融成功率>90%，隨訪顯示80%病例糖類抗原19-9(carbohydrate antigen 19-9， CA 19-9)水平保持穩(wěn)定和下降，且未出現(xiàn)消融相關(guān)并發(fā)癥。但胰腺為腹膜后位器官，常規(guī)經(jīng)腹超聲對于顯示邊界不清晰或形態(tài)不規(guī)則的病灶及無明確周圍血管脂肪侵犯的胰腺病灶仍有一定局限性。

1.3 超聲造影 通過注射與機(jī)體組織聲阻抗相差較大的造影劑，超聲造影可實(shí)時(shí)、動態(tài)顯示病灶血流灌注，有助于提高診斷準(zhǔn)確率[9]；動態(tài)增強(qiáng)超聲還可定量評估病灶增強(qiáng)模式及程度[10]。GAO等[11]評估聚焦超聲消融治療小鼠胰腺癌模型的效果，常規(guī)超聲雖未發(fā)現(xiàn)明顯異常，但術(shù)后24 h超聲造影顯示腫瘤內(nèi)存在明顯不規(guī)則無灌注區(qū)，其增強(qiáng)灌注曲線峰值強(qiáng)度、曲線下面積明顯降低，達(dá)峰時(shí)間延長。超聲造影評估消融療效的作用與增強(qiáng)CT或MRI效果相當(dāng)，且無電離輻射、過敏率低、對腎功能無影響[12-13]，但目前其在介入治療領(lǐng)域的應(yīng)用尚少，有待深入觀察。

1.4 多模態(tài)融合成像 受胃腸氣體等干擾，經(jīng)腹超聲掃查胰腺可能存在盲區(qū)，尤其對于胰尾部腫瘤，較難實(shí)現(xiàn)早期發(fā)現(xiàn)。增強(qiáng)CT、增強(qiáng)MRI可清晰顯示病灶，但引導(dǎo)介入治療時(shí)不具備實(shí)時(shí)成像功能。由于呼吸運(yùn)動對胰腺病灶融合圖像的影響較小，故多模態(tài)融合成像對于胰腺的適用性較高。多模態(tài)融合成像可融合實(shí)時(shí)超聲與高分辨率CT、MRI及PET/CT，結(jié)合虛擬導(dǎo)航系統(tǒng)引導(dǎo)經(jīng)皮介入治療，目前較多用于肝癌[14-15]，對超聲顯示困難病灶的檢出率較高，且能引導(dǎo)實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)、適形消融。超聲-超聲融合成像可從三維角度觀察腫瘤區(qū)域，通過融合消融前圖像與實(shí)時(shí)引導(dǎo)消融過程中的圖像，能準(zhǔn)確判斷射頻消融邊界[16]。目前多模態(tài)融合成像的臨床研究多針對測量盲區(qū)及囊腫穿刺抽吸[17-18]，在胰腺介入診療中的應(yīng)用較少，且存在操作程序復(fù)雜、治療過程中患者體位須與CT、MR檢查時(shí)保持一致等問題。

2 HIFU及UTMD技術(shù)治療局部進(jìn)展期胰腺癌

2.1 HIFU HIFU消融腫瘤的原理主要為熱效應(yīng)、機(jī)械效應(yīng)、空化效應(yīng)和免疫效應(yīng)[4,19-20]，除可用于控制不可切除胰腺癌進(jìn)展及癌痛之外，還能提高腫瘤對于放療及化療的敏感性及交界可切除性胰腺癌的切除率[21]。石喬等[3]對國內(nèi)應(yīng)用吉西他濱聯(lián)合HIFU治療胰腺癌的相關(guān)研究進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示聯(lián)合治療的臨床有效率、臨床受益率及生存率均明顯高于單一吉西他濱或HIFU治療，且聯(lián)合治療降低CA19-9效果更好。目前對于HIFU增強(qiáng)化療藥物療效的具體機(jī)制尚不清楚，可能與高熱效應(yīng)增加血管及腫瘤細(xì)胞通透性、改變相關(guān)通路中的細(xì)胞因子表達(dá)有關(guān)[22]。近年來關(guān)于HIFU緩解胰腺癌患者疼痛和延長生存期的國內(nèi)外研究[23-27]結(jié)果顯示，HIFU聯(lián)合化療對胰腺癌患者疼痛緩解率明顯高于單純化療，經(jīng)HIFU治療后患者1年生存率達(dá)20.8%～69.4%，中位生存時(shí)間為6～16個(gè)月，且均未出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥。

相對于其他消融方法，HIFU有如下優(yōu)點(diǎn)：①治療過程中毋須以探針或電極插入腫瘤組織，使損傷鄰近重要器官的可能性降低，且無針道轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)；②對部分因腸系膜上靜脈、門靜脈等受侵而無法接受手術(shù)的胰腺癌患者可行HIFU治療，治療后癌組織易與血管剝離，使患者可能獲得手術(shù)切除腫瘤機(jī)會[4]；③安全性較高，并發(fā)癥發(fā)生率低[23]；④可與其他治療方式(化療、放療、手術(shù)等)聯(lián)合應(yīng)用，在減輕疼痛的同時(shí)增強(qiáng)療效，提高患者生存率。但HIFU治療晚期胰腺癌時(shí)難免受到相關(guān)偽影如聲影、混響和折射等的影響；而為避免損傷胰周胃腸、大血管等，治療時(shí)很難完全覆蓋腫瘤，且不可用于存在腔靜脈栓子或有明顯動脈血管壁鈣化患者，故目前單純HIFU僅作為局部胰腺癌的姑息性治療手段，存在一定局限性[28]。

2.2 UTMD 目前UTMD技術(shù)在藥物及基因遞送領(lǐng)域的研究較多。低強(qiáng)度聚焦超聲通過空化效應(yīng)、聲孔效應(yīng)等增加血管及細(xì)胞膜通透性、刺激細(xì)胞內(nèi)吞而促進(jìn)腫瘤組織吸收藥物；而微泡本身即為造影劑，故UTMD還可用于實(shí)時(shí)觀察治療效果。已有研究[29-31]結(jié)果初步證實(shí)UTMD聯(lián)合化療或靶向基因治療胰腺癌安全、可行。高峰等[29]發(fā)現(xiàn)，UTMD能顯著促進(jìn)紫杉醇或Ki67-siRNA在小鼠胰腺癌模型腫瘤細(xì)胞內(nèi)滲透，從而提高化療和基因治療療效、促進(jìn)腫瘤組織壞死。研究[30]發(fā)現(xiàn)，UTMD聯(lián)合吉西他濱和基因治療后，胰腺癌小鼠模型較各單一治療后腫瘤體積更小、血流灌注和細(xì)胞凋亡數(shù)更多，且生存期更長(120天)。DIMCEVSKI等[32]嘗試將UTMD用于臨床治療胰腺癌，將10例不可切除胰腺癌患者納入一期臨床試驗(yàn)行UTMD治療，其中位生存時(shí)間(17.6個(gè)月)約為既往接受吉西他濱化療患者中位生存時(shí)間(8.9個(gè)月)的2倍，且均未出現(xiàn)相關(guān)并發(fā)癥；目前正在進(jìn)行二期臨床試驗(yàn)[33]，值得關(guān)注。UTMD技術(shù)聯(lián)合化療或靶向基因治療胰腺癌前景廣闊，但目前針對微泡種類、劑量以及超聲輻照參數(shù)(機(jī)械指數(shù)、占空比、輻照時(shí)間)的最優(yōu)化選擇等尚未達(dá)成一致認(rèn)識，該技術(shù)成熟應(yīng)用于臨床尚需時(shí)日。

3 小結(jié)與展望

經(jīng)皮介入治療可緩解局部進(jìn)展期胰腺癌患者疼痛，提高其生活質(zhì)量，延長中位生存時(shí)間。經(jīng)腹超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮介入治療胰腺癌已廣泛用于臨床，超聲造影及多模態(tài)融合成像的發(fā)展進(jìn)一步提高了其成功率和安全性，聚焦超聲等則為治療胰腺癌提供了新思路，值得進(jìn)一步探索。