極低/超低出生體重兒細(xì)菌性與真菌性晚發(fā)型敗血癥臨床分析

朱倩倩 王琍琍

安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院新生兒科，安徽合肥 230022

近年來(lái)，隨著疾病譜的改變，整體新生兒感染性疾病的發(fā)生率顯著降低，但隨著醫(yī)療技術(shù)、護(hù)理水平的提高，越來(lái)越多的極低/超低體重兒得到救治。極低/超低出生體重兒發(fā)育不成熟、免疫功能差、住院時(shí)間長(zhǎng)等多種因素，救治過(guò)程中需要接受的侵襲性操作多，比足月兒易發(fā)生感染，且感染難以控制，進(jìn)而進(jìn)展成敗血癥，易并發(fā)腦膜炎、多系統(tǒng)器官功能衰竭等并發(fā)癥，產(chǎn)生嚴(yán)重后遺癥，影響患兒近期及遠(yuǎn)期生長(zhǎng)發(fā)育，甚至發(fā)生死亡，也給家庭和社會(huì)帶來(lái)嚴(yán)重經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。國(guó)內(nèi)外關(guān)于新生兒敗血癥研究較多，但針對(duì)極低/超低出生體重兒敗血癥的研究相對(duì)較少，本研究旨在通過(guò)對(duì)極低/超低出生體重兒晚發(fā)型敗血癥病歷資料進(jìn)行回顧性分析，探討其發(fā)生的現(xiàn)狀、發(fā)病時(shí)臨床特征及預(yù)后等，為早期識(shí)別敗血癥的發(fā)生、判斷病原菌類(lèi)型、經(jīng)驗(yàn)性治療和改善預(yù)后提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2015年7月—2020年6月安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院新生兒科收治的62 例血培養(yǎng)陽(yáng)性的極低/超低出生體重晚發(fā)型敗血癥患兒的臨床資料。其中超低出生體重兒12 例；男嬰30 例，女?huà)?2 例；胎齡25+6～35+4周，平均（29.99±2.06）周；出生體重760～1490 g，平均（1206.05±211.85）g。根據(jù)血培養(yǎng)結(jié)果病原菌類(lèi)型分為細(xì)菌組（37 例）和真菌組（25 例）。新生兒敗血癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2003 版《新生兒敗血癥診療方案》[1]。納入標(biāo)準(zhǔn)：①出生體重＜1500 g，于安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院產(chǎn)科出生；②發(fā)病時(shí)日齡＞3 d，符合新生兒敗血癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；③血培養(yǎng)陽(yáng)性。排除標(biāo)準(zhǔn)：①除外已知的先天或遺傳代謝性疾病患兒；②病歷資料不完整者。

1.2 方法

查閱所有血培養(yǎng)陽(yáng)性極低/超低出生體重?cái)⊙Y患兒的臨床病例資料，收集患兒出生史、生后治療情況、發(fā)病日齡、發(fā)病時(shí)臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果、預(yù)后等相關(guān)資料。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

比較兩組的一般資料、發(fā)病時(shí)情況、血培養(yǎng)結(jié)果、并發(fā)癥及預(yù)后。①一般資料：包括胎齡、出生體重、小于胎齡兒（是指出生體重低于同胎齡平均體重的第10 百分位數(shù)，或低于同胎齡平均體重的2 個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差的新生兒）、性別、試管嬰兒、多胎、剖宮產(chǎn)、出生窒息史、生后1 min Apgar 評(píng)分≤3 分、生后5 min Apgar評(píng)分≤7 分、生后5 min Apgar 評(píng)分≤5 分、機(jī)械通氣、產(chǎn)前激素≥1 療程、生后肺表面活性物質(zhì)（pulmonary surfactants，PS）使用、經(jīng)外周靜脈穿刺中心靜脈置管（peripherally inserted central venous cathete，PICC）、胎膜早破＞18 小時(shí)、羊水、靜脈營(yíng)養(yǎng)時(shí)長(zhǎng)、住院時(shí)長(zhǎng)；②發(fā)病時(shí)臨床表現(xiàn)：日齡、發(fā)熱、皮膚蒼白/花斑、呼吸暫停、腹脹/嘔吐/潴留、心率、肝脾增大、肌張力；③發(fā)病時(shí)血檢結(jié)果：白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、C反應(yīng)蛋白（Creactive protein，CRP）、降鈣素原（procalcitonin，PCT）值；④血培養(yǎng)結(jié)果：統(tǒng)計(jì)病原菌及其占比、逐年變化趨勢(shì)；⑤并發(fā)癥及預(yù)后：并發(fā)支氣管肺發(fā)育不良（bron cho-pulmonary dysplasia，BPD）、新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎（necrotizing enterocolitis of newborn，NEC）、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變綜合征（retinopathy of prematurity syndrome，ROP）、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、宮外發(fā)育遲緩以及病死率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 26.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，正態(tài)分布的計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，非正態(tài)分布計(jì)量資料用中位數(shù)及四分位數(shù)[M（Q25，Q75）]表示，計(jì)數(shù)資料用率表示，正態(tài)分布計(jì)量資料間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布計(jì)量資料間比較采用秩和檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒一般資料的比較

兩組患兒的胎齡、出生體重、性別、出生窒息史、胎膜早破、羊水污染等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表1）。

表1 兩組患兒一般資料的比較[n（%）]

2.2 兩組患兒發(fā)病時(shí)臨床表現(xiàn)的比較

極低/超低出生體重兒敗血癥發(fā)病時(shí)的臨床表現(xiàn)多樣。細(xì)菌組患兒發(fā)病時(shí)心率增快多于真菌組，呼吸暫停、腹脹/嘔吐/潴留、脾增大少于真菌組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患兒發(fā)病日齡、發(fā)熱、皮膚蒼白/花斑、肝增大、肌張力減低的比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表2）。

表2 兩組患兒發(fā)病時(shí)臨床表現(xiàn)的比較[n（%）]

2.3 兩組患兒發(fā)病時(shí)血液指標(biāo)檢測(cè)的比較

所有患兒在發(fā)生病情變化、用藥前均完善血常規(guī)、CRP、PCT 等檢查。在血檢結(jié)果中，白細(xì)胞減少（＜5×109/L）比白細(xì)胞增多（≥20×109/L）更多見(jiàn)，兩組的白細(xì)胞減少、白細(xì)胞增多的比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；細(xì)菌組血小板減少的發(fā)生率低于真菌組，CRP、PCT 值高于真菌株，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表3）。

表3 兩組患兒發(fā)病時(shí)血液指標(biāo)檢測(cè)的比較[n（%）]

2.4 兩組血培養(yǎng)病原菌情況的分析

62 例患兒血培養(yǎng)結(jié)果均為單一菌種，以肺炎克雷伯菌（12 株）、光滑假絲酵母（11 株）、白色念珠菌（9株）為主（表4）。各年度病原菌類(lèi)型占比中，細(xì)菌呈上升趨勢(shì)，真菌占比逐漸降低（圖1）。

圖1 極低/超低出生體重兒晚發(fā)型敗血癥各種類(lèi)型病原菌占比逐年變化趨勢(shì)圖

表4 極低/超低出生體重兒晚發(fā)型敗血癥血培養(yǎng)病原菌結(jié)果

2.4 兩組并發(fā)癥及預(yù)后的比較

兩組的并發(fā)NEC、ROP、宮外生長(zhǎng)發(fā)育遲緩及病死率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；細(xì)菌組的并發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染率低于真菌組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表5）。

表5 兩組并發(fā)癥及死亡情況的比較[n（%）]

3 討論

新生兒敗血癥的發(fā)病率在不同國(guó)家及地區(qū)差異較大。Volante 等[2]的研究中極低/超低出生體重兒遲發(fā)性敗血癥（late-onset sepsis，LOS）的發(fā)病率為14.2%，病死率為4.7%。醫(yī)院獲得性L(fǎng)OS 在早產(chǎn)兒中的死亡率為14%，與以前報(bào)道[3]的早產(chǎn)兒死亡率為14%相當(dāng)。在多個(gè)以極低出生體重兒為研究對(duì)象的多中心研究中，美國(guó)[4]（21%）、南美國(guó)家[5]（22.2%）、波蘭[6-7]（25.3%）和西班牙[8]（29.4%）的LOS 發(fā)病率較高，而德國(guó)[9]僅為0.57%。在美國(guó)和波蘭的研究中，發(fā)病率是按出生體重分組研究的，出生體重越低，LOS 發(fā)生率越高。安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院2009—2014年極低出生體重兒晚發(fā)型敗血癥的發(fā)病率為26.4%[10]，本研究時(shí)間段內(nèi)發(fā)病率較前明顯降低，與對(duì)敗血癥認(rèn)識(shí)的提高、感染防控的重視、高?；純旱姆e極預(yù)防有關(guān)。對(duì)細(xì)菌組和真菌組敗血癥常見(jiàn)高危因素進(jìn)行對(duì)比時(shí)發(fā)現(xiàn)剖宮產(chǎn)對(duì)發(fā)生細(xì)菌感染有意義，有待于進(jìn)一步分析剖宮產(chǎn)原因?qū)ζ浼右越忉尅?/p>

敗血癥發(fā)病時(shí)臨床表現(xiàn)不具有特異性，本研究結(jié)果顯示，患兒發(fā)生病情變化時(shí)，腹脹、嘔吐、潴留等胃腸道癥狀較多見(jiàn)，尤其是真菌組，可能與真菌易定植于胃腸道有關(guān)[11]。病情變化時(shí)表現(xiàn)為呼吸暫停更多提示真菌感染，與趙倩等[12]研究結(jié)果一致。此外還有脾增大提示真菌感染、心率增快提示細(xì)菌感染。無(wú)論是細(xì)菌性敗血癥，還是真菌性敗血癥，均可見(jiàn)白細(xì)胞計(jì)數(shù)的變化，且白細(xì)胞減少比增多更多見(jiàn)，但白細(xì)胞計(jì)數(shù)的變化對(duì)于區(qū)別細(xì)菌和真菌感染無(wú)明顯意義。而血小板減少對(duì)真菌感染有指導(dǎo)意義，CRP 和降鈣素原升高均多見(jiàn)于細(xì)菌感染。因此，對(duì)于懷疑敗血癥患兒及早完善血常規(guī)、CRP 及降鈣素原檢測(cè)，對(duì)判斷細(xì)菌或真菌感染及經(jīng)驗(yàn)性用藥有重要意義。在本研究中，并發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染高達(dá)24.19%，但腦脊液培養(yǎng)均為陰性，考慮與行腰椎穿刺術(shù)留取腦脊液標(biāo)本前已使用抗生素、標(biāo)本留取量少有關(guān)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染是導(dǎo)致新生兒神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥的重要原因[13]，因此要在發(fā)生敗血癥后積極完善腰椎穿刺術(shù)送檢腦脊液，對(duì)懷疑中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染者及早應(yīng)用有效抗菌藥物以求改善預(yù)后。宮外生長(zhǎng)發(fā)育遲緩在研究范圍內(nèi)發(fā)生率高達(dá)83.87%，需與無(wú)敗血癥極低/超低出生體重兒對(duì)比，有助于明確是否為感染所致。本研究結(jié)果顯示，血培養(yǎng)陽(yáng)性菌株首位為肺炎克雷伯菌，與趙小朋等[14]研究一致，但真菌感染占比其研究結(jié)果差距較大，與林麗丹等[15]的研究結(jié)果相似。詳析數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院近年來(lái)真菌感染占比逐年度下降明顯，目前已由73.33%降至12.90%，與國(guó)外報(bào)道[16-17]的6%～12%接近。不同真菌型敗血癥病例發(fā)生在不同時(shí)間點(diǎn)，所以不考慮交叉感染或院感爆發(fā)。分析既往真菌感染比例較高可能與安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治患兒出生體重小、且廣譜抗生素使用率高有關(guān)，近年來(lái)由于加強(qiáng)抗生素分級(jí)管理、減少?gòu)V譜抗生素的使用有關(guān)，且在使用廣譜抗生素時(shí)積極加用氟康唑預(yù)防真菌感染的診療方案有關(guān)。有研究表明生后早期抗生素的使用可增加成年期肥胖的發(fā)生率[18]，因此，嚴(yán)格把握抗生素使用時(shí)機(jī)以及準(zhǔn)確選用合適的抗生素意義重大。

綜上所述，極低/超低出生體重兒LOS 發(fā)生率高，真菌感染率呈現(xiàn)下降趨勢(shì)，細(xì)菌感染呈上升趨勢(shì)，其中革蘭氏陰性菌已成為主要致病菌。發(fā)病時(shí)臨床表現(xiàn)不具有特異性，心率增快、CRP 和PCT 明顯升高提示細(xì)菌感染，呼吸暫停、腹脹/嘔吐/潴留、脾增大、血小板＜100×109/L 提示真菌感染；真菌感染患兒比細(xì)菌感染更易并發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，在發(fā)生敗血癥時(shí)，需積極完善腦脊液檢查，必要時(shí)調(diào)整抗菌藥物以改善預(yù)后。