鼠神經(jīng)生長因子聯(lián)合甲鈷胺對血透患者周圍神經(jīng)病變的影響

夏 青 高新廬 李 成 冷水蓮 柴竟艷

1.九江學(xué)院附屬醫(yī)院腎內(nèi)科，江西九江 332000；2.九江學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江西九江 332000

周圍神經(jīng)病變（peripheral neuropathy，PN）是尿毒癥患者常見并發(fā)癥，表現(xiàn)為肢體遠端對稱性、感覺障礙為主的多發(fā)性周圍神經(jīng)病，多造成下肢損害，常伴有不同程度肌肉痙攣、燒灼、麻木感，若不及時治療，可導(dǎo)致肢體運動功能喪失，嚴重降低日常生活質(zhì)量[1-2]。血液透析是尿毒癥常見腎臟替代療法，其可清除體內(nèi)尿素、肌酐、胺類等小分子物質(zhì)，減輕該類物質(zhì)對神經(jīng)系統(tǒng)損害，但其對中大分子毒素類物質(zhì)清除能力欠佳，仍難以阻止神經(jīng)病變進展。甲鈷胺屬于神經(jīng)營養(yǎng)藥物，可經(jīng)甲基轉(zhuǎn)換反應(yīng)加快核酸-蛋白質(zhì)-脂質(zhì)代謝，以促進損傷神經(jīng)組織修復(fù)，改善神經(jīng)傳導(dǎo)速度，減輕燒灼、麻木等癥狀[3]。但單藥療效有限，神經(jīng)改善效果欠佳。鼠神經(jīng)生長因子（mouse nerve growth factor，mNGF）是神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)重要的活性蛋白質(zhì)，具有維持神經(jīng)發(fā)育、分化及再生等多種作用，利于加快神經(jīng)纖維生長，保護感覺神經(jīng)元和交感神經(jīng)元，加快神經(jīng)損傷修復(fù)[4-5]。鑒于此，本研究旨在分析mNGF 聯(lián)合甲鈷胺治療血液透析患者PN 的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年8月—2020年8月于九江學(xué)院附屬醫(yī)院就診的54 例存在PN 的血液透析患者，按照隨機數(shù)字表法分為兩組，每組各27 例。對照組中，男14 例，女13 例；年齡35～62 歲，平均（44.69±4.13）歲；透析時間1～5年，平均（3.05±0.43）年；周圍神經(jīng)病變6 個月～3年，平均（1.45±0.23）年；原發(fā)?。耗I小球腎炎10 例，高血壓腎病7 例，多囊腎6 例，梗阻性腎病4例；主要臨床癥狀：肢端疼痛11 例，9 感覺障礙例，麻木感7 例；體重指數(shù)18～23 kg/m2，平均（21.58±0.57）kg/m2。觀察組中，男15 例，女12 例；年齡36～61 歲，平均（44.65±4.11）歲；透析時間1～5年，平均（3.08±0.45）年；周圍神經(jīng)病變6 個月～3年，平均（1.47±0.25）年；原發(fā)?。耗I小球腎炎9 例，高血壓腎病8 例，多囊腎5 例，梗阻性腎病5 例；主要臨床癥狀：肢端疼痛10 例，感覺障礙11 例，麻木感6 例；體重指數(shù)18～24 kg/m2，平均（21.62±0.59）kg/m2。兩組患者的一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)，患者及家屬知情并簽署同意書。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合尿毒癥相關(guān)診斷[1]；②經(jīng)肌電圖檢查顯示感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度異常；③查體可見腱反射減退和深感覺異常；④伴有肌肉痙攣、麻木、燒灼感等癥狀。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有惡性腫瘤；②合并嚴重感染；③精神障礙；④對本研究藥物過敏；⑤其他因素引起的神經(jīng)病變。

1.2 方法

兩組均積極糾正貧血，并每周行常規(guī)血液透析3次，2 周行血液透析濾過1 次，保證充分透析。對照組予以甲鈷胺注射液（江西青峰藥業(yè)有限公司，生產(chǎn)批號：20190516）治療，肌肉注射0.5 mg/次，1 次/d。觀察組在對照組的基礎(chǔ)上加用mNGF（未名生物醫(yī)藥有限公司，生產(chǎn)批號：20190705）治療，肌肉注射0.03 mg/次，1 次/d。兩組均持續(xù)用藥4 周。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

本研究比較兩組臨床療效、神經(jīng)傳導(dǎo)速度和不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

①臨床療效[6]。顯效：肢體遠端麻木、感覺異常等癥狀消失，神經(jīng)傳導(dǎo)速度恢復(fù)正?；蛟黾? m/s 及以上；有效：肢體遠端麻木、感覺異常等癥狀明顯減輕，神經(jīng)傳導(dǎo)速度增加5 m/s 內(nèi)；無效：臨床癥狀及神經(jīng)傳導(dǎo)速度無改變?？傆行?（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②神經(jīng)傳導(dǎo)速度。治療前和治療4 周后，以肌電圖測定兩組正中神經(jīng)、腓總神經(jīng)和腓腸神經(jīng)運動傳導(dǎo)速度（motor nerve conduction velocity，MNCV）及感覺傳導(dǎo)速度（sensory nerve conduction velocity，SNCV）變化。③不良反應(yīng)。包括頭痛、注射痛、出汗。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗；計數(shù)資料以率表示，組間比較用χ2檢驗，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效的比較

觀察組治療總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（表1）。

表1 兩組患者臨床療效的比較[n（%）]

2.2 兩組患者治療前后神經(jīng)傳導(dǎo)速度的比較

兩組治療前神經(jīng)傳導(dǎo)速度比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；兩組治療后正中神經(jīng)、腓總神經(jīng)、腓腸神經(jīng)的MNCV 和SNCV 均高于本組治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組治療后正中神經(jīng)、腓總神經(jīng)、腓腸神經(jīng)的MNCV 和SNCV 均高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（表2）。

表2 兩組患者治療前后神經(jīng)傳導(dǎo)速度的比較（m/s，±s）

表2 兩組患者治療前后神經(jīng)傳導(dǎo)速度的比較（m/s，±s）

組別MNCV正中神經(jīng)腓總神經(jīng)腓腸神經(jīng)SNCV正中神經(jīng)腓總神經(jīng)腓腸神經(jīng)觀察組（n=27）治療前治療后t 值P 值對照組（n=27）治療前治療后t 值P 值39.85±3.79 48.96±4.32 8.237 0.000 25.69±3.02 37.52±3.56 13.167 0.000 30.15±3.24 38.41±3.79 8.608 0.000 36.52±4.02 50.13±4.42 11.837 0.000 24.39±3.08 33.57±3.36 10.465 0.000 26.85±3.14 36.21±3.32 10.643 0.000 t 治療前組間比較值P 治療前組間比較值t 治療后組間比較值P 治療后組間比較值39.92±3.82 44.21±4.16 3.947 0.000 0.068 0.946 4.116 0.000 25.71±3.05 32.14±3.43 7.279 0.000 0.024 0.981 5.655 0.000 30.19±3.28 34.62±3.61 4.719 0.000 0.045 0.964 3.763 0.000 36.48±3.95 45.28±4.33 7.802 0.000 0.037 0.971 4.073 0.000 24.41±3.12 29.85±3.24 6.284 0.000 0.024 0.981 4.141 0.000 26.92±3.17 32.45±3.25 6.329 0.000 0.082 0.935 4.205 0.000

2.3 兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率的比較

對照組出現(xiàn)2 例頭痛、1 例注射痛，不良反應(yīng)總發(fā)生率為11.11%（3/27）；觀察組出現(xiàn)1 例頭痛、1 例出汗，不良反應(yīng)總發(fā)生率為7.41%（2/27）。兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.220，P=0.639）。

3 討論

尿毒癥是多種腎病終末階段，患者腎臟代謝能力喪失，導(dǎo)致體內(nèi)大量毒性物質(zhì)堆積，可對神經(jīng)組織造成持續(xù)性刺激，從而誘發(fā)PN，降低患者生活質(zhì)量[7-8]。血液透析是尿毒癥患者重要替代手段，其可將患者體內(nèi)血液引流至體外，經(jīng)過彌散、超濾、吸附和對流原理進行物質(zhì)交換，以清除體內(nèi)代謝產(chǎn)生的毒性物質(zhì)，從而改善周圍神經(jīng)損害[9-10]。但血液透析過程中僅可清除體內(nèi)小分子及部分中分子毒素，而較多中分子和大分子毒性無法清除，長期如此，則仍有較多毒素堆積，從而加重神經(jīng)系統(tǒng)損害，故仍需輔以神經(jīng)營養(yǎng)類藥物治療，以修復(fù)損傷神經(jīng)組織。

甲鈷胺是臨床治療PN 常用藥物，其屬于內(nèi)源性維生素B12，進入機體后可促使高半胱氨酸向甲硫氨酸轉(zhuǎn)化，加快蛋白、核酸合成，以促進軸索再生及髓鞘形成，抑制軸突變性，從而修復(fù)受損神經(jīng)組織，提高正中神經(jīng)等傳導(dǎo)速度，減輕患者臨床癥狀[11-13]。但PN 發(fā)生后，內(nèi)源神經(jīng)生長因子活性大幅降低，單藥治療效果有限，病情緩解較慢。神經(jīng)傳導(dǎo)速度是臨床診斷PN的金標(biāo)準(zhǔn)，當(dāng)神經(jīng)組織損傷后，可導(dǎo)致軸索變性，降低MNCV 和SNCV 傳導(dǎo)速度。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；兩組治療前神經(jīng)傳導(dǎo)速度相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；兩組治療后正中神經(jīng)、腓總神經(jīng)、腓腸神經(jīng)MNCV 和SNCV 均高于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組治療后正中神經(jīng)、腓總神經(jīng)、腓腸神經(jīng)MNCV 和SNCV 均高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；表明mNGF 聯(lián)合甲鈷胺治療血液透析合并PN 效果顯著，可改善患者神經(jīng)傳導(dǎo)速度，加快臨床癥狀消失，且不良反應(yīng)少。mNGF 是提取自小鼠頜下腺內(nèi)的生物活性蛋白，具有神經(jīng)營養(yǎng)作用，注射后，可于體內(nèi)創(chuàng)造高NGF 環(huán)境，為神經(jīng)組織提供充足營養(yǎng)，以加快周圍神經(jīng)元生長發(fā)育，促使神經(jīng)元前體細胞快速增殖，從而促進神經(jīng)軸突延伸和髓鞘化，修復(fù)受損神經(jīng)[14]。mNGF 還具有較高選擇性，可直接作用于損傷細胞，增加受損神經(jīng)元存活率，引導(dǎo)神經(jīng)纖維定向生長，以便于定位靶細胞，形成穩(wěn)定功能連接。mNGF 還可縮短神經(jīng)-肌肉動作電位潛伏期，提高神經(jīng)-肌肉動作電位幅度，進而改善PN 引起的運動障礙[15-16]。與甲鈷胺聯(lián)用后可協(xié)同增效，進一步促進軸突再生和神經(jīng)髓鞘形成，恢復(fù)原有神經(jīng)傳導(dǎo)速度，解除感覺和運動障礙。

綜上所述，mNGF 聯(lián)合甲鈷胺可有效提高血液透析合并PN 患者臨床療效，加快受損神經(jīng)組織修復(fù)，提高神經(jīng)傳導(dǎo)速度，促進麻木等癥狀消失，且安全性高。