基于數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)探討馬紅珍治療IgA 腎病用藥規(guī)律

孫華潔 丁越越 陳智淵 葉晴晴 范軍芬 馬紅珍

IgA 腎病是臨床最常見(jiàn)的腎小球疾病，是導(dǎo)致終末期腎病的重要原因之一[1]。該病臨床表現(xiàn)以反復(fù)發(fā)作的肉眼或鏡下血尿?yàn)橹?，伴或不伴蛋白尿，歸屬中醫(yī)“尿血”“溺血”“水腫”“虛勞”等范疇。馬紅珍教授是浙江省級(jí)名中醫(yī)、葉氏內(nèi)科流派傳人，師從第二批全國(guó)老中醫(yī)藥專(zhuān)家學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)繼承工作指導(dǎo)老師李學(xué)銘，從事腎臟疾病臨床及科研工作30 余年，擅長(zhǎng)運(yùn)用中醫(yī)理法方藥辨證治療IgA 腎病，臨證以明確診斷為前提，貫徹“以平為期”治療理念，扶正為本，適時(shí)祛邪，標(biāo)本兼顧。本研究基于數(shù)據(jù)挖掘方法，分析處方藥物頻次及關(guān)聯(lián)規(guī)則，并分析不同辨證分型的組方規(guī)律，探討馬紅珍教授治療IgA 腎病的用藥規(guī)律，為總結(jié)其學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)提供數(shù)據(jù)支撐。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源 2020 年1 月—2020 年8 月馬紅珍教授在浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院門(mén)診治療的IgA 腎病患者54例，共171 診次，收集完整的病案資料（包括四診摘要、診斷、藥物組成及用量等）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) IgA 腎病診斷標(biāo)準(zhǔn)參照王海燕《腎臟病學(xué)》第3 版[2]。免疫病理：主要表現(xiàn)為以IgA 為主的免疫球蛋白在腎小球系膜區(qū)呈團(tuán)塊狀或顆粒狀彌漫沉積，可伴有IgG和IgM 的沉積。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）符合IgA 腎病診斷標(biāo)準(zhǔn)者；（2）年齡18～75 周歲；（3）中藥處方中有完整的藥物組成和劑量；（4）依從性較好者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）有嚴(yán)重的心腦血管疾病；（2）有嚴(yán)重的肝功能不全；（3）患有精神疾病不能配合；（4）同時(shí)伴有尚未控制的其他慢性疾??；（5）對(duì)方劑中任何一味中藥過(guò)敏；（6）四診摘要、診斷、用藥及用量等記錄缺失者。

1.5 數(shù)據(jù)庫(kù)建立 根據(jù)診斷、納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，最終收錄患者54例，共計(jì)171 診次，將病案資料錄入至中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)（V2.5）軟件，構(gòu)建數(shù)據(jù)庫(kù)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 對(duì)藥物的頻次頻率進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，并基于關(guān)聯(lián)規(guī)則進(jìn)行組方規(guī)律分析，基于“熵聚類(lèi)”和“改進(jìn)的互信息法”進(jìn)行新方分析，以及對(duì)主要證型進(jìn)行組方特點(diǎn)分析。

2 結(jié)果

2.1 藥物頻次頻率分析 在171 診次病案資料中，共出現(xiàn)藥物139種。用藥頻次>68，藥物頻率在40%以上的分別為黃芪、茯苓、防風(fēng)、牛膝、炒白術(shù)、山藥、僵蠶、大黃、黨參、車(chē)前草、桃仁、山茱萸、玉米須、青風(fēng)藤、地龍、丹參、芡實(shí)。見(jiàn)表1。

表1 171 診次IgA 腎病患者處方藥物頻次頻率表（用藥頻次>68，頻率>40%）

2.2 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律分析 依據(jù)藥物組合出現(xiàn)的頻次從高到低排列，前5 位分別是黃芪-茯苓，黃芪-防風(fēng)，牛膝-黃芪，黃芪-炒白術(shù)，黃芪-山藥。根據(jù)實(shí)際情況，設(shè)置為支持度40%，置信度為0.9，分析此條件下的組方規(guī)律（見(jiàn)表2）。分析方劑中藥物組合關(guān)聯(lián)規(guī)則（見(jiàn)表3），組方規(guī)則的網(wǎng)絡(luò)展示圖見(jiàn)圖1。

圖1 171 診次IgA 腎病患者處方組方規(guī)律的網(wǎng)絡(luò)展示圖

表2 171 診次IgA 腎病患者處方藥物組合頻次（支持度>40%，置信度＞0.9）

表3 171 診次IgA 腎病患者處方藥物組合關(guān)聯(lián)規(guī)則（置信度=1）

2.3 基于熵聚類(lèi)的方劑組方規(guī)律分析 基于改進(jìn)的互信息法的藥物間關(guān)聯(lián)度分析，根據(jù)方劑的數(shù)量，設(shè)置相關(guān)度為8，懲罰度為2，通過(guò)無(wú)監(jiān)督的熵層次聚類(lèi)算法提取相關(guān)組合（見(jiàn)表4-6），基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類(lèi)產(chǎn)生6個(gè)候選新處方，見(jiàn)表7。

表4 171 診次IgA 腎病患者處方3 味藥物核心組合

2.4 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的常見(jiàn)證型組方規(guī)律分析 四診合參，171 診次辨證分型如下：濁瘀互結(jié)證50例，氣陰兩虛證49例，氣虛夾瘀36例，肺脾氣虛證21例，濕熱蘊(yùn)脾8例，脾腎陽(yáng)虛7例（見(jiàn)圖2）。將支持度設(shè)置為40%，置信度為0.9，在此條件下探究IgA 腎病臨床常見(jiàn)證型的組方規(guī)則網(wǎng)絡(luò)組方圖（見(jiàn)圖3）。

圖3 171 診次IgA 腎病臨床常見(jiàn)證型組方規(guī)律網(wǎng)絡(luò)組方圖

表5 171 診次IgA 腎病患者4 味藥物核心組合

表6 171 診次IgA 腎病患者處方5 味藥物核心組合

表7 171 診次IgA 腎病患者處方基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類(lèi)的新處方

圖2 171 診次IgA 腎病患者處方臨床辯證分型比例

3 討論

本研究應(yīng)用中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)軟件，通過(guò)關(guān)聯(lián)規(guī)則和聚類(lèi)算法，對(duì)馬紅珍教授治療IgA 腎病的用藥經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行分析，較好地驗(yàn)證了其用藥特點(diǎn)。馬老師認(rèn)為，IgA 腎病多屬本虛標(biāo)實(shí)，常以肺脾腎虧虛為本，以濕熱、血瘀、濁毒、風(fēng)邪等為標(biāo)，故治療上以平為期，“不斷扶正”的思想貫穿始終，尤為注重脾腎兩臟的調(diào)護(hù)，病程中“適時(shí)祛邪”，平調(diào)陰陽(yáng)。

藥物頻次分析結(jié)果顯示，馬老師高頻用藥有黃芪、茯苓、防風(fēng)、牛膝、炒白術(shù)等。藥物分類(lèi)以補(bǔ)虛藥為主，其次為利水滲濕藥、收澀藥、活血化瘀藥等。進(jìn)一步細(xì)分，補(bǔ)虛藥常用黃芪、黨參、太子參、白術(shù)、山藥等，利水滲濕藥用茯苓、玉米須、薏苡仁、車(chē)前草等，收澀藥用山茱萸、芡實(shí)、金櫻子等，活血化瘀藥用丹參、丹皮、牛膝、桃仁等。上述用藥特點(diǎn)反映了馬老師用藥多輕靈平和，不追求竣補(bǔ)竣攻，始終以補(bǔ)虛扶正為重點(diǎn)，對(duì)于病程中出現(xiàn)的濕熱、瘀血、濁毒，隨證加減藥物，適時(shí)祛邪。

藥物組方規(guī)律結(jié)果顯示，馬老師治療IgA 腎病的核心藥物為黃芪、黨參、茯苓、山藥、防風(fēng)、炒白術(shù)、大黃、牛膝、僵蠶等。其中出現(xiàn)頻率最高的藥對(duì)依次為“黃芪-茯苓”“黃芪-防風(fēng)”“牛膝-黃芪”“黃芪-炒白術(shù)”“黃芪-山藥”，多歸為肺、脾、腎經(jīng)。肺為水之上源，位上焦，金水相生，治水當(dāng)先治氣，脾屬中焦，乃先天之本，輸布和運(yùn)化水谷精微，腎位下焦，為后天之本，代謝全身水液，腎氣又可分清降濁形成尿液。三焦暢通則機(jī)體水液代謝正常。以上反映了馬老師在治療IgA 腎病時(shí)，注重調(diào)節(jié)“肺-脾-腎”軸，通調(diào)三焦，扶正固本。

通過(guò)對(duì)171 診次患者病案進(jìn)行辨證分析，前三位分別為濁瘀互結(jié)證、氣陰兩虛證、氣虛夾瘀證。對(duì)上述證型進(jìn)行組方規(guī)律探究，結(jié)果顯示，濁瘀互結(jié)證常使用黃芪、大黃、桃仁、地龍、牛膝、車(chē)前草，此方為國(guó)家級(jí)名中醫(yī)李學(xué)銘所創(chuàng)之“消瘀泄?jié)犸嫛?，化裁自《醫(yī)林改錯(cuò)》“補(bǔ)陽(yáng)還五湯”，制大黃為君藥，發(fā)揮通利逐瘀、蕩滌胃腸、清除邪濁作用，桃仁、牛膝活血祛瘀，配伍蟲(chóng)類(lèi)藥地龍，加強(qiáng)化瘀通絡(luò)功效，此三味藥物為臣藥，佐藥選取生黃芪，補(bǔ)氣行血，使藥力布達(dá)全身，車(chē)前草為使藥，利水通淋，引濁毒下行[3]。若瘀血重者常配伍川芎、丹參，痰濕重者配伍姜半夏、陳皮，濁毒甚者配伍石見(jiàn)穿、六月雪。氣陰兩虛證，常用藥物組成為黃芪、生地黃、山藥、山茱萸、茯苓，腎精不固者配伍芡實(shí)、金櫻子，肺氣虛者配伍炒白術(shù)、防風(fēng)，血虛者配伍當(dāng)歸、丹參。氣虛夾瘀證常用藥物亦選用消瘀泄?jié)犸?，補(bǔ)氣泄?jié)?，泄中寓補(bǔ)，若氣陰兩虛加用黨參、生地黃，脾腎虧虛則配伍山藥、山茱萸，肺氣不固配伍炒白術(shù)、防風(fēng)，風(fēng)濕阻絡(luò)配伍僵蠶、青風(fēng)藤等。上述辨證加減反映了馬紅珍教授博極經(jīng)典，善用經(jīng)方、小方，藥小力專(zhuān)。如黃芪與黨參伍用，取自《脾胃論》補(bǔ)中益氣湯，可補(bǔ)脾益肺，益氣養(yǎng)血。由金櫻子、芡實(shí)組成的“水陸二仙丹”出自《洪氏經(jīng)驗(yàn)集》，有益腎滋陰、收斂固攝之功效，可治療腎虛所致的小便頻數(shù)、遺尿等。女貞子、墨旱蓮組成的“二至丸”，長(zhǎng)于補(bǔ)益肝腎，滋陰止血，對(duì)于腎性血尿療效佳。肺脾氣虛患者，可因外感而致病情反復(fù)，由“黃芪、白術(shù)、防風(fēng)”組成的“玉屏風(fēng)散”功效為益氣固表止汗，可提高患者御邪能力，實(shí)現(xiàn)“未病先防”。

在臨床診療IgA 腎病過(guò)程中，根據(jù)患者臨床表現(xiàn)和病理類(lèi)型，常需聯(lián)合激素、免疫抑制劑共同使用，在激素使用過(guò)程中常伴隨較多副作用。馬老師認(rèn)為，在激素足量使用階段，患者常可表現(xiàn)為面赤、易興奮、食欲旺盛、盜汗、寐欠安等，常見(jiàn)肝腎陰虛證，當(dāng)滋陰降火，常用六味地黃丸化裁，可兼夾濕熱，常配伍黃連溫膽湯、三仁湯清熱化濕。激素逐漸減至較小劑量時(shí)，患者常表現(xiàn)為疲倦乏力，怕冷，易感冒，辨證屬脾腎陽(yáng)虛證，法當(dāng)溫補(bǔ)脾腎，益火之源，常用金匱腎氣丸；若辨為肺脾氣虛證，常用加味四君子湯合玉屏風(fēng)散。此外，若患者濕熱、瘀血明顯者，常提示病情易反復(fù)，宜及時(shí)祛邪。激素治療過(guò)程配伍中藥，既可改善不適證候，又為平穩(wěn)撤激素提供支持。

綜上所述，基于中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)，馬紅珍教授治療IgA 腎病時(shí)注重調(diào)節(jié)“肺-脾-腎”軸，不斷扶正，適時(shí)祛邪，寓泄于補(bǔ)，補(bǔ)而不滯，善用經(jīng)方、小方，用藥注重整體陰陽(yáng)平衡，并兼顧藥物副作用的調(diào)理。本研究獲取的核心藥物組成及新處方，為研究和傳承其學(xué)術(shù)思想提供了數(shù)據(jù)支持和新思路。但數(shù)據(jù)挖掘方法仍需結(jié)合中醫(yī)藥理論知識(shí)和臨床實(shí)踐綜合考量，以更好地貢獻(xiàn)于臨床診療。