血脂康治療2型糖尿病合并血脂異常的系統(tǒng)性評(píng)價(jià)*

熊國(guó)慧，方舟，方朝暉

1 安徽中醫(yī)藥大學(xué) 安徽合肥 230038

2 安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 安徽合肥 230031

根據(jù)國(guó)際糖尿病聯(lián)盟（IDF）調(diào)查顯示糖尿病死亡率中約有70%左右是由心血管并發(fā)癥所造成，糖尿病患者的血糖水平與血脂水平密切相關(guān)，血糖升高時(shí)會(huì)促進(jìn)肝臟合成甘油三酯增多及抑制TG分解，2型糖尿病患者糖代謝異常的同時(shí)常伴有脂代謝異常。[1]因此2型糖尿病合并血脂異?；颊吒装l(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化，增加糖尿病血管病變發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。[2-3]中國(guó)高血壓調(diào)查研究組曾對(duì)于我國(guó)東中西部35歲以上人群進(jìn)行抽樣調(diào)查研究，結(jié)果顯示我國(guó)≥35歲以上的人群血脂異?；疾÷蕿?34.7%，糖尿病合并血脂異?；疾÷蕿?3.1%。[4]因此，糖尿病患者應(yīng)高度關(guān)注自身糖、脂代謝情況，密切關(guān)注并檢測(cè)相關(guān)的各項(xiàng)指標(biāo)。UKPDS研究也表明影響糖尿病心血管并發(fā)癥死亡率的因素主要是高水平LDL-C、低水平HDL-C、高糖化血紅蛋白、高舒張壓以及吸煙。[5]因此，影響糖尿病患者死亡的危險(xiǎn)因素不僅限于血糖水平的高低波動(dòng)，還應(yīng)重視糖尿病患者引發(fā)心血管疾病的危險(xiǎn)因素。

近年來(lái)，多項(xiàng)研究表明血脂康除了具有良好的降血脂功用，對(duì)于血糖也有一定的調(diào)節(jié)功能，根據(jù)中國(guó)專家共識(shí)組聲明，血脂康降血脂作用主要體現(xiàn)于降低總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C），降低載脂蛋白B（ApoB）以及降低Lp （a），升高高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）和升高載脂蛋白A -I （ApoA-I）。在國(guó)家藥品監(jiān)督管理局二期臨床研究中，服用血脂康8周后結(jié)果顯示分別降低TC、TG、LDL-C 的程度為23%、36.5%、28.5%，升高HDL-C 19.6%。[6]各項(xiàng)指南也均表明對(duì)于2型糖尿病患者合并血脂異常預(yù)防心血管病變首要干預(yù)為L(zhǎng)DL-C，其次為HDL-C，[7-8]而目前首選的調(diào)脂藥物為他汀類藥物，[9]近幾年，對(duì)于血脂康及辛伐他汀對(duì)各項(xiàng)指標(biāo)療效及安全性對(duì)比結(jié)果不一，因此作者收集近15年來(lái)所有相關(guān)文獻(xiàn)，篩選出符合研究目的的7組臨床隨機(jī)對(duì)照研究，采用Meta分析的方法進(jìn)行客觀評(píng)價(jià)。

資料與方法

1 入組標(biāo)準(zhǔn)

1.1 文獻(xiàn)檢索方法 通過(guò)Pubmed、中國(guó)知網(wǎng)（China National Knowledge Infrastructure，CNKI）、維 普 中 文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（Chinese Scientifc Journal Database，VIP）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)等數(shù)據(jù)庫(kù)平臺(tái)進(jìn)行計(jì)算機(jī)檢索，時(shí)間年份設(shè)定為2005年1月-2020年9月，主要中文檢索詞（如CNKI）為“血脂康”AND“2型糖尿病or糖尿病”AND“血脂異?！保⑽臋z索詞（如Pubmed）主 要 為”[（Xuezhikang）or（XZK）]”AND””[（type 2 diabetes）or（diabetes）]AND”dyslipidemia”。對(duì)于檢索文獻(xiàn)語(yǔ)種沒(méi)有要求，排除年份不符合的文獻(xiàn)。具體流程見(jiàn)圖1。

圖1 流程圖

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）；②分配隱藏；③采用盲法；④研究對(duì)象為2型糖尿病合并血脂異常者；⑤試驗(yàn)組服用血脂康0.6g/次，2次/d；⑥對(duì)照組服用辛伐他汀20mg/次，1次/d；⑦納入血糖或血脂相關(guān)指標(biāo)，如空腹血糖、餐后血糖、糖化血紅蛋白、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇等；⑧不完全結(jié)局資料。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 單純高脂血癥患者；單純高血糖患者；其他疾病繼發(fā)高脂血癥患者；其他疾病或者藥物繼發(fā)血糖升高患者；肝、腎功能不全患者；甲狀腺功能低下、低蛋白血癥患者；嚴(yán)重外傷或感染患者；6個(gè)月內(nèi)有腦卒中或心肌梗死病史者；妊娠期或3個(gè)月內(nèi)使用雌激素者；長(zhǎng)期服用類固醇類藥物；對(duì)血脂康及他汀類藥物過(guò)敏者；有酗酒史患者；有精神病史患者；試驗(yàn)組與其他降血脂藥物聯(lián)合用藥；對(duì)照組非使用辛伐他汀；重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；藥物劑量未一致的臨床研究；缺乏評(píng)價(jià)療效指標(biāo)。

2 文獻(xiàn)研究選擇

兩名研究者通過(guò)對(duì)題目和摘要的篩選，對(duì)滿足納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)研究依據(jù)PEDro量表進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估、cochrane進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估，若出現(xiàn)不一致或具有歧義的文獻(xiàn)，由第三方介入評(píng)估。評(píng)估結(jié)果見(jiàn)表1.質(zhì)量評(píng)估顯示納入研究均為中高質(zhì)量，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估圖2，圖3，顯示存在偏倚，尤其為實(shí)施偏倚與測(cè)量偏倚。

表1 PEDro質(zhì)量評(píng)估表

圖2 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估表

圖3 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估圖

3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Revman 5.3軟件進(jìn)行Meta分析，連續(xù)變量資料采用加權(quán)標(biāo)準(zhǔn)差WMD以及95%可信區(qū)間CI進(jìn)行表達(dá)。對(duì)于異質(zhì)性研究，當(dāng)I2＞50%時(shí)為中高異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，I2＜50%時(shí)為中低異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型。對(duì)于而分類變量資料采用風(fēng)險(xiǎn)比RR以及95%可信區(qū)間CI進(jìn)行表達(dá)。當(dāng)P＜0.05時(shí)，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

4 納入指標(biāo)

通過(guò)檢索參考文獻(xiàn)后，采用的指標(biāo)為血清總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、空腹血糖（FPG）、餐后血糖（2hPG）以及不良反應(yīng)為主要指標(biāo)。

結(jié) 果

1 檢索文獻(xiàn)納入結(jié)果

通過(guò)Pubmed、CNKI、萬(wàn)方、維普的初步檢索，共檢索出77篇文獻(xiàn)，排除16篇重復(fù)文獻(xiàn)后，閱讀剩余的61篇文獻(xiàn)題目及摘要，排除46篇不符合納入標(biāo)準(zhǔn)文章，再仔細(xì)閱讀剩余15篇文獻(xiàn)的全文后，排除8篇不符文章，最終共納入7項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，578例患者，具體納入文獻(xiàn)的基本特征見(jiàn)表2。

表2 納入文獻(xiàn)的基本特征

2 血脂相關(guān)指標(biāo)

2.1 總膽固醇TC 納入的7篇文章中，僅劉蘭芳等人[10]提出血脂康對(duì)于降低總膽固醇水平較辛伐他汀更有效，除文獻(xiàn)[15]以外均采用TC指標(biāo)，因此將數(shù)據(jù)收集進(jìn)行客觀分析，與辛伐他汀組進(jìn)行比較，進(jìn)行Meta分析后顯示血脂康試驗(yàn)組TC水平明顯低于辛 伐 他 汀 組[WMD=-0.18，95%CI（-0.32，-0.03），P=0.02]。見(jiàn)圖4。

圖4 TC總膽固醇

2.2 甘油三酯TG 納入的7組研究均采用了TG指標(biāo)，鄧羽明[11]、吳懇[13]、王英霞[15]等人提出血脂康對(duì)于TG的調(diào)節(jié)作用明顯，進(jìn)行Meta分析后結(jié)果顯示使用血脂康治療2型糖尿病合并血脂異常的效果要明顯優(yōu)于辛伐他汀組[WMD=-0.29，95%CI（-0.41，-0.18），P＜0.00001]。見(jiàn)圖5。

圖5 TG甘油三酯

2.3 低密度脂蛋白膽固醇LDL-C 除研究[15]以外，其余6組試驗(yàn)研究均觀察了血脂康與辛伐他汀對(duì)于2型糖尿病合并血脂異?；颊叩兔芏戎鞍啄懝檀颊{(diào)節(jié)情況，但僅劉蘭芳等人[10]指出血脂康較辛伐他汀有更顯著降低LDL-C水平的作用，經(jīng)Meta分析得出血脂康與辛伐他汀均具有降LDL-C的作用，但二者之間療效并無(wú)明顯差異[WMD=0.02，95%CI（-0.18，0.22），P=0.25]。見(jiàn)圖6。結(jié)果存在異質(zhì)性，經(jīng)敏感性分析并無(wú)差異，研究[16]對(duì)其異質(zhì)性影響偏大，其異質(zhì)性來(lái)源可能與其試驗(yàn)組中有9列因治療需要同時(shí)服用瑞舒他汀鈣片相關(guān)。見(jiàn)圖7。

圖6 LDL-C低密度脂蛋白膽固醇

圖7 LDL-C敏感性分析

2.4 高密度脂蛋白膽固醇HDL-C 6篇文獻(xiàn)[10-14，16]均觀察HDL-C指標(biāo)，鄧羽明等[11]提出血脂康的升高HDL-C效果更優(yōu)于辛伐他汀Meta分析顯示血脂康與辛伐他汀組均可升高HDL-C水平，結(jié)果提示血脂康組升高HDL-C的作用更明顯[WMD=0.10，95%CI（0.06，0.15），P＜0.00001]。見(jiàn)圖8。

圖8 HDL-C 高密度脂蛋白膽固醇

3 血糖相關(guān)指標(biāo)

3.1 空腹血糖FPG 除[15][16]外，其余5篇研究均觀察血脂康與辛伐他汀治療2型糖尿病合并血脂異常患者空腹血糖的療效及差異，經(jīng)Meta分析，結(jié)果顯示血脂康組降低空腹血糖療效優(yōu)于辛伐他汀[WMD=-1.64，95%CI（-2.98，-0.29），P=0.02]。見(jiàn)圖9。提示存在異質(zhì)性，經(jīng)敏感性分析后無(wú)明顯差異。

圖9 FPG空腹血糖

3.2 餐后血糖2hPG 文獻(xiàn)[10-14]隨機(jī)對(duì)照研究均使用餐后血糖指標(biāo)反映療效，經(jīng)Meta分析后得出結(jié)果顯示，血脂康組較辛伐他汀組降低2型糖尿病合并血脂異?；颊叩牟秃笱切Ч鼮槊黠@[WMD=-2.81，95%CI（-4.26，-1.35），P=0.0002]。見(jiàn)圖10。經(jīng)敏感性分析后無(wú)明顯差異。

圖10 2hPG餐后血糖

4 不良反應(yīng)

僅[11][13][16]三篇文獻(xiàn)研究血脂康與辛伐他汀進(jìn)行臨床試驗(yàn)時(shí)發(fā)生不良反應(yīng)幾率，結(jié)果顯示血脂康與辛伐他汀均有發(fā)生不良反應(yīng)的可能，并無(wú)明顯的差異[RR=0.34，95%CI（0.10，1.09），P=0.07]。見(jiàn)圖11。

圖11 不良反應(yīng)

討 論

血脂康是由特制紅曲發(fā)酵而成，主要是由紅曲、銀杏葉及丹參組成的復(fù)方制劑，《日用本草》《中華本草》等中均有記載紅曲具有破血化瘀功用，銀杏葉中含有銀杏總黃酮及內(nèi)酯能防止血栓形成、降低血液粘稠度，丹參活血化瘀，藥理學(xué)試驗(yàn)顯示丹參酮可起抗凝血、抗血栓、抗血脂氧化作用。[17]血脂康其中含有他汀類、不飽和脂肪酸、多種人體氨基酸等，[18]他汀類為羥甲基戊二酰輔酶 A（HMG-CoA）還原酶抑制劑，可對(duì)膽固醇水平起調(diào)節(jié)作用，[19]且抑制效果優(yōu)于洛伐他汀和辛伐他汀，[20]血脂康中的他汀類為非結(jié)晶型，相比辛伐他汀溶解度更高，更易吸收。[21]血脂康中的不飽和脂肪酸又可調(diào)節(jié)甘油三酯。[18]所含氨基酸具有調(diào)脂、降糖作用。[5]在CCPS試驗(yàn)中，結(jié)果顯示血脂康不良反應(yīng)發(fā)生率低，約為1.8%，但與對(duì)照組相比，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。[22]

本文納入7篇相關(guān)臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究對(duì)比血脂康與辛伐他汀治療2型糖尿病合并血脂異常的效果，共采用TC、TG、LDL-C、HDL-C、FPG、2hPG、不良反應(yīng)七個(gè)指標(biāo)進(jìn)行系統(tǒng)性評(píng)價(jià)，本文所納入研究存在異質(zhì)性考慮與其患者年齡、性別及療程不等相關(guān)。通過(guò)本文研究結(jié)果顯示，血脂康與辛伐他汀均有明顯降脂功能，血脂康對(duì)于降低TC、TG水平、升高HDL-C的效果更為顯著，在降糖方面，血脂康在控制空腹血糖及餐后血糖效果均優(yōu)于辛伐他汀。在治療的安全性方面，血脂康與辛伐他汀不良反應(yīng)發(fā)生率較低，無(wú)明顯差異。本文得出結(jié)論與以往研究結(jié)論不相一致，本Meta分析結(jié)合了近15年相關(guān)研究，綜合納入血脂、血糖的各個(gè)指標(biāo)，根據(jù)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)得出更為客觀的結(jié)論。由于本文納入研究可能存在偏倚和局限性，因此建議需要進(jìn)一步進(jìn)行更嚴(yán)謹(jǐn)高質(zhì)量的臨床對(duì)照研究，更加有利于推進(jìn)臨床治療。