術(shù)前全身炎癥反應(yīng)相關(guān)指標(biāo)在低級別和高級別膠質(zhì)瘤鑒別診斷中的價(jià)值

李立文 卜曉敏 吳斌 夏亮 張樹遠(yuǎn) 金凱 鄒揚(yáng)帆 孫才興

腦膠質(zhì)瘤是顱內(nèi)最常見的原發(fā)性惡性腫瘤，占所有顱內(nèi)惡性腫瘤的80%左右，具有高死亡率、高致殘率和高復(fù)發(fā)率的特點(diǎn)，其中膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者2年生存率僅14.8%[1-2]。膠質(zhì)瘤通常表現(xiàn)為浸潤性生長，惡性程度較高，侵襲性較強(qiáng)，即使采用手術(shù)聯(lián)合輔助放、化療及免疫治療等綜合治療，總體預(yù)后仍然較差。WHO將膠質(zhì)瘤分為4個(gè)組織病理類型，其中Ⅰ、Ⅱ級為低級別膠質(zhì)瘤（low-grade glioma,LGG），Ⅲ、Ⅳ級為高級別膠質(zhì)瘤（high-grade glioma,HGG）。研究表明，腫瘤微環(huán)境變化引起的全身炎癥反應(yīng)可能在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中起至關(guān)重要的作用[3]。術(shù)前全身炎癥反應(yīng)相關(guān)指標(biāo)如中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio,NLR）、血小板與淋巴細(xì)胞比值（platelet to lymphocyte ratio,PLR）、單核細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（monocyte to lymphocyte ratio,MLR）和全身免疫炎癥指數(shù)（systemic immune-inflammatory index,SII）等是食管癌、肝癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌和膠質(zhì)瘤等惡性腫瘤診斷、疾病分期和預(yù)后評估的可靠預(yù)測因子[4-7]。因此，本研究對術(shù)前全身炎癥反應(yīng)相關(guān)指標(biāo) NLR、PLR、MLR及 SII在 LGG與HGG鑒別診斷中的價(jià)值作一探討。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2015年1月至2019年12月在中國科學(xué)院大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院行手術(shù)治療且經(jīng)術(shù)后病理學(xué)明確診斷為膠質(zhì)瘤的274例患者為研究對象，其中男158 例，女 116 例；年齡 14～75[52（44，61）]歲；LGG 86例（病理分級均為Ⅱ級），HGG 188例（病理分級為Ⅲ級96例，Ⅳ級92例）。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）術(shù)前接受過放、化療及其他抗腫瘤治療；（2）合并血液系統(tǒng)疾病、炎性疾病、其他系統(tǒng)腫瘤、自身免疫性疾病、重要臟器功能衰竭、高血壓、糖尿病或甲狀腺功能異常；（3）近半年內(nèi)接受過抗炎及類固醇類藥物治療。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查通過，所有患者簽署知情同意書。

1.2 方法 治療前3 d采集患者晨起空腹外周靜脈血約5 ml，采用Sysmex XE-2100全自動(dòng)血液分析儀及原裝配套試劑、校準(zhǔn)品和質(zhì)控品（購自日本Sysmex公司）測定儀檢測血液樣本中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)、PLT 等指標(biāo)，計(jì)算 NLR、PLR、MLR、SII等。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件。不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。繪制ROC曲線分析年齡、NLR、PLR、MLR、SII單一及聯(lián)合檢測對LGG和HGG的鑒別診斷效能。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 LGG與HGG患者臨床資料比較 HGG患者年齡、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)、NLR、PLR、MLR及SII均明顯高于LGG患者，而淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯低于LGG組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；兩組患者性別、PLT比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。

表1 LGG與HGG患者臨床資料比較

2.2 單一及聯(lián)合指標(biāo)檢測對LGG和HGG的鑒別診斷效能 年齡、NLR、PLR、MLR、SII單獨(dú)用于 LGG 與HGG 鑒別診斷的 AUC 分別為 0.671、0.663、0.587、0.654和0.643；5項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測用于LGG與HGG鑒別診斷的AUC為0.727，優(yōu)于單項(xiàng)指標(biāo)檢測的鑒別診斷效能，見表2和圖1。

圖1 單一及聯(lián)合指標(biāo)檢測鑒別診斷LGG和HGG的ROC曲線（LGG為低級別膠質(zhì)瘤；HGG為高級別膠質(zhì)瘤；NLR為中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值；PLR為血小板與淋巴細(xì)胞比值；MLR為單核細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值；SII為全身免疫炎癥指數(shù)）

表2 單一及聯(lián)合指標(biāo)檢測對LGG和HGG的鑒別診斷效能

3 討論

膠質(zhì)瘤是顱內(nèi)最常見的原發(fā)性惡性腫瘤，雖然手術(shù)聯(lián)合術(shù)后輔助同步放化療等綜合治療在膠質(zhì)瘤治療中已取得重大突破，但患者生存率依然較低，尤其是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者5年存活率僅5.8%[8]。早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療對改善膠質(zhì)瘤患者生存和預(yù)后至關(guān)重要。研究表明，腫瘤相關(guān)炎癥因子水平反映機(jī)體炎癥反應(yīng)程度，且可能與腫瘤病理分級相關(guān)[9]。研究表明，中性粒細(xì)胞通過刺激內(nèi)皮細(xì)胞，使得促腫瘤因子釋放，參與調(diào)控腫瘤細(xì)胞增殖、凋亡等過程，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞浸潤和轉(zhuǎn)移；同時(shí)中性粒細(xì)胞通過誘導(dǎo)腦膠質(zhì)瘤患者發(fā)生免疫抑制，并產(chǎn)生中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖[10]。因此，外周血中性粒細(xì)胞水平升高可能提示機(jī)體腫瘤相關(guān)炎癥發(fā)應(yīng)嚴(yán)重，提示腫瘤患者預(yù)后不良。淋巴細(xì)胞參與調(diào)控腫瘤免疫過程，通過建立免疫屏障發(fā)揮殺傷腫瘤細(xì)胞的作用，因此外周血淋巴細(xì)胞降低反映人體抗腫瘤能力可能受損。單核細(xì)胞是巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞的前體細(xì)胞，是體內(nèi)重要的抗腫瘤免疫細(xì)胞。單核細(xì)胞由外周血進(jìn)入組織后浸潤于實(shí)體腫瘤內(nèi)，并轉(zhuǎn)變?yōu)榫奘杉?xì)胞，也稱腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞。巨噬細(xì)胞經(jīng)部分趨化因子誘導(dǎo)后，可促進(jìn)腫瘤復(fù)發(fā)，因此阻斷單核細(xì)胞由外周血向腫瘤組織遷移，可以部分延緩腫瘤復(fù)發(fā)[11]。SII是外周血中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)和PLT的乘積與淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的比值，是多種惡性腫瘤的重要標(biāo)志物[6，12]。因此，本研究對 NLR、PLR、MLR、SII等全身炎癥反應(yīng)相關(guān)指標(biāo)在LGG和HGG患者鑒別診斷中的價(jià)值作一探討。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，HGG患者中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)、NLR、PLR、MLR及SII均明顯高于LGG患者，而淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯低于LGG組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；這可能反映HGG患者機(jī)體內(nèi)中性粒細(xì)胞依賴的腫瘤相關(guān)炎癥反應(yīng)升高，而淋巴細(xì)胞依賴的殺傷腫瘤細(xì)胞的免疫功能降低[13]；同時(shí)提示衍生的血液炎癥指標(biāo)NLR、PLR、MLR及SII在LGG和HGG鑒別診斷中可能具有一定的價(jià)值[9，14-15]。另有研究表明，年齡、性別、Karnofsky功能狀態(tài)評分、腫瘤分級等是膠質(zhì)瘤患者預(yù)后的影響因素[16-17]。本研究也發(fā)現(xiàn)HGG患者年齡高于LGG患者，提示年齡可能也是鑒別診斷LGG與HGG的預(yù)測因子。本研究利用ROC曲線進(jìn)一步評估年齡和全身炎癥反應(yīng)相關(guān)指標(biāo) NLR、PLR、MLR、SII在 LGG 和HGG鑒別診斷中的價(jià)值，結(jié)果發(fā)現(xiàn)單一指標(biāo)檢測時(shí)，年齡對LGG和HGG鑒別診斷的AUC最大，MLR的靈敏度和準(zhǔn)確度最高，SII的特異度最高；而5項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測的AUC為0.727，優(yōu)于單項(xiàng)指標(biāo)檢測的鑒別診斷效能。

綜上所述，患者年齡及術(shù)前全身炎癥反應(yīng)相關(guān)指標(biāo)（NLR、PLR、MLR、SII）聯(lián)合檢測有助于 LGG 與 HGG的鑒別診斷。但本研究也存在不足之處，如入組患者可能存在選擇偏倚、樣本量有限、未跟蹤患者治療及預(yù)后情況等。