丁苯酞注射液聯(lián)合阿替普酶靜脈溶栓治療急性腦梗死療效及對IGF-1、CRP、BNP水平的影響

馬紅彥，劉翠青，李桂德，馮社軍，史 欣，張保豐，王 薇，王冰冰

(1. 河北省第八人民醫(yī)院，河北 石家莊 050000；2. 邯鄲市中心醫(yī)院，河北 邯鄲 056001；3. 邯鄲市第一醫(yī)院，河北 邯鄲 056002；4. 邯鄲明仁醫(yī)院，河北 邯鄲 056000；5. 臨城縣人民醫(yī)院，河北 臨城 054300)

急性腦梗死具有起病急、致殘率高和病死率高等特點，預(yù)后較差，通常會遺留諸如肢體無力、言語功能障礙、中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常等不同程度后遺癥，嚴重影響患者生活質(zhì)量與生命健康[1-2]。 丁苯酞注射液是治療急性腦梗死的常用藥物，但該藥物單一使用療效較差[3]。阿替普酶是一種新型血栓溶解藥，其用于急性心肌梗死、急性缺血性腦卒中有較高再通率[4]?；诖?，本研究進一步觀察了丁苯酞注射液聯(lián)合阿替普酶靜脈溶栓治療急性腦梗死的療效，并探討了其可能作用靶點，以明確二者聯(lián)用的價值，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1納入標(biāo)準 ①符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[5]中急性腦梗死診斷標(biāo)準且經(jīng)MRI及CT檢查并確診；②年齡46～70歲；③患者生命體征平穩(wěn)，意識清楚，能明確表述自身感受；④對本次研究藥物均無顯著禁忌；⑤患者家屬簽署知情同意書。

1.2排除標(biāo)準 ①患有嚴重糖尿病及嚴重心、肝、腎功能不全者；②嚴重性血液系統(tǒng)疾病、有活動性出血者；③近1個月內(nèi)服用抗凝、免疫抑制劑者，近半年內(nèi)發(fā)生過腦出血者；④2周內(nèi)做過動脈穿刺，1個月內(nèi)有泌尿系統(tǒng)或胃腸道出血病史或接受較大外科手術(shù)者，3個月內(nèi)有心肌梗死、腦外傷、腦卒中病史者；⑤孕婦、妊娠期或哺乳期婦女；⑥短暫性腦缺血發(fā)作迅速好轉(zhuǎn)或單次發(fā)作的癥狀輕微腦卒中者。

1.3一般資料 按照上述標(biāo)準納入2019年2月—2020年2月河北省第八人民醫(yī)院和邯鄲市中心醫(yī)院收治的120例急性腦梗死患者。采取隨機數(shù)字表法將患者隨機分為2組，每組60例。對照組男33例，女27例；年齡53～70(57.4±2.6)歲；病程0.5～4.5(2.84±0.35) h；腦梗死部位：前循環(huán)16例，后循環(huán)25例，皮層動脈11例，穿支動脈8例。觀察組男32例，女28例；年齡54～70(56.9±2.8)歲；病程0.5～4.5(2.75±0.40)h；腦梗死部位：前循環(huán)15例，后循環(huán)26例，皮層動脈10例，穿支動脈9例。2組患者基本資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)河北省第八人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過(2021022)。

1.4治療方法 對照組給予腦梗死常規(guī)對癥處理及阿替普酶(德國勃林格英格爾海姆公司，批準文號S20110051)靜脈溶栓，注射劑量為0.9 mg/kg(最大劑量90 mg)，第1次以總劑量的10%靜脈注射，然后在1 h內(nèi)持續(xù)泵送剩余劑量。觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上給予丁苯酞注射液(石藥集團恩必普藥業(yè)有限公司，國藥準字H20100041)靜滴，每次靜滴時間大于50 min，每次100 mL，2次/d，連用2周。

1.5觀察指標(biāo)

1.5.1神經(jīng)功能 分別于治療前后采用NIHSS量表進行神經(jīng)功能情況判定，評分越高，表明患者神經(jīng)功能缺損越嚴重。

1.5.2日常生活活動能力 分別于治療前后采用Barthel指數(shù)量表(BI)評分進行日常生活活動能力判定，評分越高表明患者日常生活依賴程度越低[6]。

1.5.3改良RANKIN量表(mRS)評分 總分0～5分，分值降低提示患者的臨床癥狀好轉(zhuǎn)[7]。

1.5.4血清胰島素樣生長因子-1(IGF-1)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、腦鈉肽(BNP)水平 分別于治療前后采用放射免疫法測定 IGF-1水平，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測患者血清CRP、BNP水平。

1.5.5臨床療效 根據(jù)神經(jīng)功能、臨床癥狀改善情況評定臨床療效。顯效:患者臨床癥狀改善明顯，NIHSS評分下降≥85%；有效：臨床癥狀有所改善，NIHSS評分減少≥45%且<85%；無效：臨床癥狀無好轉(zhuǎn)甚至有加重現(xiàn)象，NIHSS評分未下降。

1.5.6安全性 統(tǒng)計2組患者在治療期間是否發(fā)生過包含腹部不適、惡心嘔吐、皮膚瘀斑、顱內(nèi)出血等不良事件。

2 結(jié) 果

2.12組患者治療前后NIHSS評分、BI評分、mRS評分比較 治療后2組患者NIHSS、mRS評分均較治療前顯著下降(P均<0.05)，BI評分較治療前顯著升高(P均<0.05)，且觀察組上述指標(biāo)改善情況均顯著優(yōu)于對照組(P均<0.05)。見表1。

表1 2組急性腦梗死患者治療前后NIHSS評分、BI評分、mRS評分比較分)

2.22組患者治療前后血清IGF-1、CRP、BNP水平比較 治療后2組患者血清IGF-1水平較治療前顯著升高(P均<0.05)，BNP、CRP水平均較治療前顯著降低(P均<0.05)，且觀察組上述指標(biāo)改善情況均顯著優(yōu)于對照組(P均<0.05)。見表2。

表2 2組急性腦梗死患者治療前后血清IGF-1、CRP、BNP水平比較

2.32組患者臨床療效比較 觀察組治療總有效率為93.3%(56/60)，對照組總有效率為78.3%(47/60)，2組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組急性腦梗死患者治療2周后臨床療效比較

2.42組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 治療期間，2組患者均未出現(xiàn)顱內(nèi)出血等藥物治療相關(guān)不良反應(yīng)。

3 討 論

急性腦梗死主要是由于腦供血動脈出現(xiàn)粥樣硬化或血栓，導(dǎo)致動脈狹窄或閉塞，腦組織因缺氧壞死所致；也可能是異常物體沿血液循環(huán)系統(tǒng)進入頸動脈或大腦動脈，導(dǎo)致動脈血流突然下降，相應(yīng)腦組織供血不足，進而出現(xiàn)腦組織壞死[8]。溶栓治療是該病的主要有效方法，目前國內(nèi)外臨床主要采用靜脈溶栓方法治療，常用溶栓藥物主要有尿激酶、重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)等。阿替普酶具有半衰期長、特異性高、安全性高等優(yōu)點，可通過阻斷血管內(nèi)血小板聚集，降低側(cè)支循環(huán)阻力，改善血管微循環(huán)，恢復(fù)腦組織血液灌注，減輕缺血損傷[9-10]，但單獨使用阿替普酶治療對神經(jīng)功能的保護作用有限，且有出血風(fēng)險，故多聯(lián)合其他藥物治療。

丁苯酞為人工合成的消旋正丁基苯酞，臨床上用于急性缺血性腦卒中患者神經(jīng)功能缺損的改善；相較于其他心腦血管類藥物，丁苯酞分子量較小故易通過血腦屏障，可直接作用于缺血部位，進而快速發(fā)揮藥物作用；其具體藥效機制可能與降低花生四烯酸(AA)含量、增加腦血管內(nèi)皮中NO和PGI2水平、抑制NMDA釋放，降低細胞內(nèi)Ca2+濃度，抑制自由基和增加抗氧化酶活性有關(guān)[11-13]。

NIHSS量表是一種用于評估神經(jīng)功能障礙的臨床量表，它具有簡單、可靠、精度高、通用性好、靈敏度低等特點。該量表由11項評估項目構(gòu)成，評分范圍為0～42分，分數(shù)越高表示神經(jīng)受損越嚴重。NIHSS量表在病情合理評估、個體化治療、預(yù)測預(yù)后及正確的健康教育等方面有著重要的意義。ADL量表Barthel(BI)指數(shù)評分是臨床上用來評估患者日常生活活動能力的量表，可用于患者治療前后的功能恢復(fù)評價，依據(jù)患者日常實際表現(xiàn)，不以患者可能具有的能力判斷，評分越高表明患者日常生活依賴程度越低。mRS量表是用來衡量患者腦卒中后的功能恢復(fù)的結(jié)果，具有較好的可靠性和真實性[7]。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組患者NIHSS評分、mRS評分均低于對照組，BI評分及治療總有效率高于對照組；治療過程中2組患者均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。表明丁苯酞注射液聯(lián)合阿替普酶靜脈溶栓治療急性腦梗死患者效果好，能明顯改善患者的神經(jīng)功能，提高患者的生活質(zhì)量。

BNP具有利鈉、利尿、抑制腦血管平滑肌生長、擴張血管的作用，廣泛參與腦血管的病理生理過程[14]。臨床研究表明，腦梗死患者血清BNP水平顯著升高，而經(jīng)過相應(yīng)治療后其水平顯著降低，因此BNP常作為急性腦梗死的診斷、病情進展和預(yù)后判斷的評價指標(biāo)[15]。CRP作為炎癥反應(yīng)的時相反應(yīng)蛋白，其水平升高是急性腦梗死的獨立危險因素，臨床研究表明腦組織局部缺血2 h即產(chǎn)生病理性改變，導(dǎo)致炎性細胞因子的釋放，從而誘導(dǎo)CRP的產(chǎn)生[16]。IGF-1是一種具有較強生物活性的生長因子，可保護缺血的腦細胞，并參與平滑肌的增殖遷移、炎癥反應(yīng)、新生血管再生；此外IGF-1與相應(yīng)受體結(jié)合后，還可參與神經(jīng)元再生，調(diào)節(jié)神經(jīng)功能[17]。臨床研究表明急性腦梗死患者血清IGF-1水平顯著降低，而給予重組IGF-1治療后可顯著保護受損神經(jīng)元[18]。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組患者血清BNP、CRP水平低于對照組，血清IGF-1水平高于對照組。表明丁苯酞注射液聯(lián)合阿替普酶靜脈溶栓治療急性腦梗死患者可減輕炎癥反應(yīng)，保護腦細胞。

綜上所述， 阿替普酶靜脈溶栓治療基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用丁苯酞注射液可明顯減輕急性腦梗死患者缺血誘發(fā)的炎癥反應(yīng)，促進神經(jīng)元再生，改善患者神經(jīng)功能，從而促進肢體功能恢復(fù)，提高患者生活質(zhì)量，且具有良好安全性。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。