開(kāi)竅通絡(luò)湯治療腦小血管病致認(rèn)知功能障礙效果及對(duì)熱休克蛋白70和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的影響

張曉慧，宋彩霞，王文艷，李永章，趙紅紅，楊 杰，尚杰雄，閆薪庭，陳國(guó)杰，焦小杰

(1. 河北省中醫(yī)院，河北 石家莊 050011；2. 行唐縣人民醫(yī)院，河北 行唐 050600；3. 行唐縣中醫(yī)醫(yī)院，河北 行唐 050600；4. 開(kāi)灤總醫(yī)院林西醫(yī)院，河北 唐山 063000)

腦小血管病是一類(lèi)常見(jiàn)的腦血管疾病，病變可累及顱內(nèi)微小血管，近年來(lái)隨著醫(yī)學(xué)篩查技術(shù)的不斷發(fā)展，其臨床檢出率逐漸增高[1]，受到醫(yī)學(xué)工作者的關(guān)注。腦小血管病對(duì)認(rèn)知和記憶功能損害較大，隨著病情持續(xù)進(jìn)展，患者認(rèn)知功能持續(xù)下降，可發(fā)展為癡呆或阿茨海默癥。腦小血管病與大血管有類(lèi)似的高危因素[2]，尚無(wú)特殊的治療方法，主要通過(guò)降壓、降糖、保護(hù)神經(jīng)、抗癡呆等治療控制神經(jīng)損害，改善認(rèn)知功能。中醫(yī)歷來(lái)是中風(fēng)及中風(fēng)并發(fā)癥有效的防治手段，中醫(yī)理論認(rèn)為腦為元神之府，主神明，《素問(wèn)·八正神明論》指出“血?dú)庹?，人之神”，《靈樞·本神》言“脈舍神”，均指明腦與神智、精神有關(guān)。中風(fēng)者多血?dú)饽鎭y于上，運(yùn)行不暢，日久可形成瘀血和痰濁，以致腦絡(luò)阻塞，神機(jī)失用[3]。在繼承前賢經(jīng)驗(yàn)基礎(chǔ)上，近現(xiàn)代醫(yī)家均認(rèn)為該病治療以活血通絡(luò)、開(kāi)竅醒神為主[4]。熱休克蛋白70(HSP70)和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)是目前研究較多的相關(guān)指標(biāo)，與神經(jīng)和認(rèn)知功能的恢復(fù)有關(guān)，故本研究通過(guò)觀察二者的變化，探討了開(kāi)竅通絡(luò)湯治療腦小血管病致認(rèn)知功能障礙的效果及可能機(jī)制，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 腦MRI檢查符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)制定的2019版《腦小血管病相關(guān)認(rèn)知功能障礙中國(guó)診療指南》[5]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，具有下列證據(jù)之一：①白質(zhì)和深部灰質(zhì)多處腔隙性腦梗死；②缺血性白質(zhì)改變；③血管周?chē)g隙擴(kuò)大；④皮質(zhì)微梗死和微出血，影像學(xué)證據(jù)提示腦小血管病足以解釋認(rèn)知功能障礙，并排除其他引起認(rèn)知功能障礙的疾病。

1.2中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[6]中“中風(fēng)癡呆”的辨證要點(diǎn)，主癥：智能減退，表情淡漠，沉默寡言；次癥：言語(yǔ)不利，善驚恐，肌膚甲錯(cuò)，口干，舌質(zhì)暗苔白，脈弦澀。主癥2項(xiàng)+次癥2項(xiàng)+舌脈可辨為瘀血內(nèi)阻證。

1.3納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 符合西醫(yī)和中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，患者家屬對(duì)研究知情且簽訂知情同意書(shū)。排除由顱內(nèi)腫瘤、腦積水、病毒性腦炎或帕金森病、癡呆導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙者；有先天遺傳代謝性疾病、自身免疫性疾病或免疫缺陷者；有藥物過(guò)敏史，對(duì)中藥及其成分禁忌者；特殊人群，妊娠或哺乳期、精神病者。

1.4一般資料 選擇2017年4月—2019年3月河北省中醫(yī)院和行唐縣人民醫(yī)院診治的109例符合腦小血管病致認(rèn)知功能障礙中西醫(yī)診斷患者作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為2組，有14例因未配合檢查或停藥而剔除研究，6例失隨訪，最終89例患者完成研究。對(duì)照組43例，男25例，女18例；年齡47～69(54.6±4.3)歲；病程6～20(14.69±2.35)個(gè)月；伴高血壓17例，糖尿病13例。觀察組46例，男32例，女14例；年齡49～70(55.2±4.5)歲；病程8～22(14.81±2.50)個(gè)月；伴高血壓20例，糖尿病16例。2組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。本研究符合《赫爾辛基宣言》倫理學(xué)要求。

1.5治療方法

1.5.1對(duì)照組 參照《中國(guó)腦小血管病診治共識(shí)》[7]進(jìn)行對(duì)因及對(duì)癥治療，積極干預(yù)生活方式(合理膳食、運(yùn)動(dòng))，控制血壓[收縮壓<140mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和舒張壓<90 mmHg]、血糖(空腹<7.0 mmol/L)；積極二級(jí)預(yù)防，避免其他相關(guān)危險(xiǎn)因素；針對(duì)6大認(rèn)知能力進(jìn)行認(rèn)知訓(xùn)練；同時(shí)給予阿司匹林(拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J201300780,100 mg/次，1次/d) 和阿托伐他汀鈣片(輝瑞制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20051407，20 mg/次，1次/d)長(zhǎng)期口服；胞磷膽堿鈉注射液(山西晉新雙鶴藥業(yè)，國(guó)藥準(zhǔn)字14021994)0.75 g/次靜滴，1次/d，連用14 d；依達(dá)拉奉注射液(南京先聲東元制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20050280)30 mg/次靜滴，2次/d,連用14 d。

1.5.2觀察組 在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上口服開(kāi)竅通絡(luò)湯，組方：麝香(絹包)0.15 g、法半夏15 g、膽南星15 g、郁金10 g、石菖蒲10 g、遠(yuǎn)志10 g、益智仁10 g、當(dāng)歸10 g、丹參15 g、雞血藤15 g、地龍6 g、豨薟草10 g、蔥白4段。辨證加減：心脾兩虛、納差、便溏者加人參、白術(shù)、炙甘草益氣健脾；腎精虧虛者加鹿角膠、龜板膠以益腎填精；四肢不溫，形寒肢冷者加肉蓯蓉、巴戟天、小茴香溫補(bǔ)腎陽(yáng)；頭重昏懵、嗜睡者加茯神、酸棗仁寧心安神；若瘀血重者加赤芍、川芎。均由煎藥室代煎，每日1劑，共煎取400 mL，每袋200 mL，早晚各1袋，連服3個(gè)月。

1.6觀察指標(biāo)

1.6.1認(rèn)知功能和神經(jīng)功能 治療前和治療3個(gè)月分別采用蒙特利爾認(rèn)知量表(MoCA)和美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)對(duì)2組患者進(jìn)行認(rèn)知功能和神經(jīng)功能評(píng)價(jià)。①M(fèi)oCA量表由8個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域(11個(gè)項(xiàng)目)組成，分值0～30分，評(píng)分越高表明認(rèn)知功能越好，≥26分定義為正常。②NIHSS量表由11個(gè)大項(xiàng)(13個(gè)小項(xiàng))組成，評(píng)分越高表明神經(jīng)損傷越重。

1.6.2實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 治療前和治療3個(gè)月分別抽取2組患者的空腹肘靜脈血8 mL，經(jīng)實(shí)驗(yàn)室常規(guī)處理分離血清，應(yīng)用酶聯(lián)免疫法測(cè)定血清HSP70和VEGF水平，人HSP70 ELISA試劑盒(美國(guó)BD公司，貨號(hào)：DXT-610607)，人VEGF ELISA試劑盒(上海信帆生物公司，貨號(hào)：XFE1010A)。

1.6.3治療效果 以MoCA量表為主要參考，應(yīng)用尼莫地平法計(jì)算MoCA減分率[(治療后MoCA評(píng)分-治療前MoCA評(píng)分)/治療前MoCA評(píng)分×100%],同時(shí)根據(jù)記憶、語(yǔ)言及計(jì)算能力情況評(píng)定療效?；局斡夯颊哂洃?、語(yǔ)言及計(jì)算能力基本正常，MoCA減分率≥30%；顯效：患者記憶、語(yǔ)言及計(jì)算能力有很大改善，MoCA減分率20%～30%；有效：患者記憶、語(yǔ)言及計(jì)算能力有好轉(zhuǎn)，介于顯效和無(wú)效之間，MoCA減分率12%～20%；無(wú)效：患者記憶、語(yǔ)言及計(jì)算能力未好轉(zhuǎn)，MoCA減分率<12%。基本治愈+顯效+有效為總有效。

1.6.4不良反應(yīng) 治療期間采用門(mén)診復(fù)查的方式詳細(xì)記錄患者不良反應(yīng)發(fā)生情況，每2周1次。

1.7統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料符合正態(tài)分布，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布采用非參數(shù)檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.12組治療前后MoCA量表評(píng)分和NIHSS評(píng)分比較 2組治療前MoCA量表評(píng)分、NIHSS評(píng)分比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。與治療前比較，2組治療3個(gè)月后MoCA量表評(píng)分明顯升高(P<0.05)，NIHSS評(píng)分明顯降低(P<0.05)；治療3個(gè)月后觀察組MoCA量表評(píng)分及MoCA差值均明顯高于對(duì)照組(P均<0.05)，NIHSS評(píng)分明顯低于對(duì)照組而差值明顯高于對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組腦小血管病致認(rèn)知功能障礙患者治療前后MoCA量表評(píng)分和NIHSS評(píng)分比較分)

2.22組患者治療前后血清HSP70和VEGF水平比較 2組治療前血清HSP70、VEGF水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。與治療前比較，2組治療3個(gè)月血清HSP70、VEGF水平均明顯升高(P均<0.05)；治療3個(gè)月后觀察組血清HSP70、VEGF水平及差值均明顯高于對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組腦小血管病致認(rèn)知功能障礙患者治療前后血清HSP70和VEGF水平比較

2.32組患者治療效果比較 治療3個(gè)月后，對(duì)照組總有效率為81.4%，觀察組為95.6%，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組腦小血管病致認(rèn)知功能障礙患者治療3個(gè)月后治療效果比較 例(%)

2.42組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 用藥期間2組患者均獲得隨訪，對(duì)照組2例血壓波動(dòng)，伴輕微頭暈，收縮壓升高幅度10～15 mmHg，休息30 min后頭暈癥狀緩解，測(cè)血壓正常。觀察組1例惡心嘔吐，服用莫沙必利5 mg后惡心癥狀消失，其余患者未見(jiàn)明顯異常。

3 討 論

隨著人口老齡化的推進(jìn)，60歲以上人群中腦小血管病的發(fā)病率明顯上升, 且嚴(yán)重程度增加。近年研究發(fā)現(xiàn)小血管病的社會(huì)危害并不低于腦梗死或腦出血，大部分腦小血管病患者都存在認(rèn)知功能損害，如記憶、注意、執(zhí)行功能和社會(huì)認(rèn)知等多個(gè)認(rèn)知域功能的全面受損[8]。腦小血管病認(rèn)知功能障礙的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，與缺血缺氧改變、炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激等有關(guān)，有可能導(dǎo)致終生精神殘疾，成為老年癡呆及死亡的重要原因[9]。 降壓或阿司匹林/氯吡格雷雙抗對(duì)改善腦小血管病所致認(rèn)知障礙有一定幫助，仍有相當(dāng)多的認(rèn)知損害是腦小血管病的特征癥狀，持續(xù)較長(zhǎng)時(shí)間，需配合膽堿酯酶抑制劑、天冬氨酸受體拮抗劑等促智藥治療[10-11]，但效果欠佳，總體來(lái)說(shuō)西醫(yī)缺乏特異性治療藥物。與西醫(yī)治療不同，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為人是一個(gè)有機(jī)整體，任何臟腑病變并非單一為病，需要從整體和辨證來(lái)論治。中醫(yī)可調(diào)節(jié)人體陰陽(yáng)失衡狀態(tài)，對(duì)改善腦小血管病認(rèn)知障礙十分有益[12]。

中醫(yī)對(duì)腦的研究歷史深淵，《靈樞·海論》曰：“腦為髓之海。”指出了腦是人體生命之大主?！侗静菥V目·辛夷》中指出:“腦為元神之府?！迸c現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中腦是人體高級(jí)中樞，主管人體的精神活動(dòng)十分類(lèi)似[13]。腦絡(luò)通暢是一切精神、思維活動(dòng)的前體，《靈樞·平人絕谷篇》言：“血脈和利，精神乃居。”說(shuō)明只有全身氣血充盈，運(yùn)行通暢，循環(huán)無(wú)端，才能氣血陰陽(yáng)平衡。腦小血管病所致認(rèn)知功能障礙并不是單一的病變過(guò)程，涉及多個(gè)病理生理改變，根據(jù)其病變特點(diǎn)，腦小血管病與“中風(fēng)”“眩暈”相符合，認(rèn)知功能障礙與“健忘”“癡呆”相符合，在中風(fēng)前提下，發(fā)展至“健忘”或“癡呆”，二者合而為病，病因、病機(jī)更加復(fù)雜[14]?！澳X主神明”理論是中醫(yī)辨證論治中風(fēng)及中風(fēng)并發(fā)癥的前提[15]，腦絡(luò)十分豐富，人體經(jīng)絡(luò)氣血皆上注于腦，《靈樞·邪氣藏府病形》曰：“十二經(jīng)脈，三百六十五絡(luò)，其血?dú)饨陨嫌诿娑呖崭[。”《千金藥方》記載：“頭者，身之元首，人神所注，三百六十五絡(luò)皆上歸于頭。”均說(shuō)明了腦絡(luò)與人體經(jīng)絡(luò)、氣血密切相關(guān)?；颊呋蛳忍旆A賦不足，或后天失養(yǎng)，或年老體衰，終致臟腑陰陽(yáng)失衡，氣血運(yùn)行不暢[16]?！夺t(yī)林改錯(cuò)》云：“元?dú)饧忍摚夭荒苓_(dá)于血管，血管無(wú)力，必停留而瘀?！薄杜R證指南醫(yī)案》云：“血流之中，必有瘀滯。”中風(fēng)日久，元?dú)饧忍摚X絡(luò)阻塞，髓海失充，元神失養(yǎng)，發(fā)為癡呆或健忘。

本研究所用開(kāi)竅通絡(luò)湯即根據(jù)上述病機(jī)特點(diǎn)，并結(jié)合長(zhǎng)期的臨床實(shí)踐擬定而成，方中麝香性味辛溫，其性善走善行，有開(kāi)竅醒神、活血通經(jīng)之用，現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)麝香對(duì)出血或缺血性腦卒中均具有明顯的保護(hù)作用，故為君藥。中風(fēng)痰迷，從本而治，方中法半夏燥濕化痰，《藥性論》言“消痰涎，開(kāi)胃健脾”；膽南星清熱化痰，《藥品化義》言“主治一切中風(fēng)”，與法半夏相伍以絕痰濕之患；郁金、石菖蒲均為宣氣通竅之品，郁金體輕氣竄，石菖蒲辛溫行散之力強(qiáng)，二藥相伍化濕開(kāi)竅、醒神；遠(yuǎn)志、益智仁安神益智；當(dāng)歸、丹參、雞血藤均為活血化瘀之良品，當(dāng)歸、丹參性味溫潤(rùn)，補(bǔ)而不滯、行而不傷，《飲片新參》載雞血藤可“去瘀血，生新血，流利經(jīng)脈”，故可活血化瘀、通經(jīng)；《品匯精要》中豨薟草“治中風(fēng)失音不語(yǔ)，口眼歪斜”， 地龍、豨薟草相須為用，活血通絡(luò)益彰，上藥均為臣藥。蔥白性味辛溫，通陽(yáng)散結(jié)，《本經(jīng)》中“主傷寒寒熱，出汗中風(fēng)，面目腫”，故為佐藥。諸藥合用具有活血通絡(luò)、化痰、開(kāi)竅醒神之功。呂立峰等[17]研究發(fā)現(xiàn)，采用通絡(luò)開(kāi)竅之法治療老年血管性癡呆患者，MMSE、HDS、MoCA評(píng)分及中醫(yī)癥狀評(píng)分、Barthel指數(shù)改善情況均明顯優(yōu)于常規(guī)治療。陳娉婷等[18]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)丹參、三七、地龍、遠(yuǎn)志、石菖蒲等活血通絡(luò)、醒腦開(kāi)竅中藥可促進(jìn)缺血再灌注大鼠的神經(jīng)增殖。本研究發(fā)現(xiàn)，治療3個(gè)月觀察組MoCA量表評(píng)分及治療總有效率明顯高于對(duì)照組，NIHSS評(píng)分明顯低于對(duì)照組，證實(shí)開(kāi)竅通絡(luò)湯可提高腦小血管病致認(rèn)知功能障礙患者的認(rèn)知及神經(jīng)功能，治療效果顯著。

VEGF是最強(qiáng)的一類(lèi)血管生成因子，與側(cè)支循環(huán)建立、缺血區(qū)再灌注有關(guān)，其表達(dá)水平升高說(shuō)明腦組織血流灌注有恢復(fù)[19]，有利于改善神經(jīng)功能及認(rèn)知狀態(tài)。HSP70蛋白有著保護(hù)腦神經(jīng)、抑制細(xì)胞凋亡、清除氧自由基等多重作用，其作為一種神經(jīng)保護(hù)因子，與認(rèn)知功能障礙相關(guān)，認(rèn)知功能障礙越重，血HSP70水平越低[20]。本研究發(fā)現(xiàn)治療3個(gè)月后觀察組血清HSP70、VEGF水平均明顯高于對(duì)照組，說(shuō)明開(kāi)竅通絡(luò)湯可上調(diào)腦小血管病認(rèn)知障礙患者血清HSP70、VEGF表達(dá)。

綜上所述，開(kāi)竅通絡(luò)湯可提高腦小血管病致認(rèn)知功能障礙患者的認(rèn)知能，減輕神經(jīng)損傷，機(jī)制可能與上調(diào)血清HSP70、VEGF表達(dá)有關(guān)，具體作用機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。