丁苯酞聯(lián)合尤尼泰對(duì)急性腦梗死患者炎癥及氧化應(yīng)激反應(yīng)的影響

姜 敏,張 娜,白立紅,李曉云,王哲濤,韓雪娟

(1.定州市人民醫(yī)院，河北 定州 073000；2.河北省第七人民醫(yī)院，河北 定州 073000)

急性腦梗死是神經(jīng)內(nèi)科常見多發(fā)疾病，主要為腦血管堵塞所致，因腦組織缺氧缺血，引起神經(jīng)功能損傷，目前研究認(rèn)為炎癥及氧化應(yīng)激反應(yīng)貫穿于該病的發(fā)生發(fā)展過程中[1-2]?？焖倩謴?fù)血供，減輕炎性及氧化應(yīng)激性損傷、保護(hù)神經(jīng)功能是該病的治療重點(diǎn)。有研究表明，丁苯酞在治療急性腦梗死過程中可以增加缺血區(qū)域的灌注，同時(shí)可以保護(hù)線粒體，減少神經(jīng)細(xì)胞的死亡[3-4]；尤尼泰能增加腦組織抗缺氧的能力，增加腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)轉(zhuǎn)換，改善腦缺血引起的癥狀和體征[5]，但是，丁苯酞和尤尼泰對(duì)患者炎性反應(yīng)和氧化應(yīng)激反應(yīng)的影響尚不明確。因此本研究通過檢測(cè)主要相關(guān)炎癥指標(biāo)及氧化應(yīng)激指標(biāo)，探討了丁苯酞聯(lián)合尤尼泰治療對(duì)急性腦梗死患者炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激反應(yīng)的影響，以為急性腦梗死的治療提供更多依據(jù)。

1 資料與方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn) 符合急性腦梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)影像學(xué)等檢查確診；患者意識(shí)清晰，對(duì)研究所用藥物無使用禁忌；年齡18～80歲；患者及其家屬對(duì)治療方案都知曉，且自愿簽署知情同意書。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn) 大面積腦梗死(病灶直徑>4 cm)、腦出血者，伴冠心病、糖尿病、凝血功能障礙及其他重要臟器嚴(yán)重疾病者，近期有感染、手術(shù)、外傷史者，伴腫瘤、嚴(yán)重精神疾病或精神病史者；意識(shí)障礙者。

1.3一般資料 本研究經(jīng)河北省第七人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(201806)后，根據(jù)上述納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，最終入選2014年10月—2017年6月于河北省第七人民醫(yī)院就診的急性腦梗死患者80例，發(fā)病時(shí)間超過6 h,但均在12 h內(nèi)。將患者隨機(jī)分為2組：對(duì)照組40例，男24例，女16例；年齡28～77(49.9±8.9)歲；病程(9.5±2.3)h；中等面積腦梗死(病灶直徑1.5～4 cm)25例，小面積腦梗死(病灶直徑<1.5 cm)15例；伴高血壓30例，高血脂癥33例。觀察組40例，男23例，女17例；年齡29～76(49.8±8.7)歲；病程(9.6±2.1)h；中等面積腦梗死24例，小面積腦梗死16例；伴高血壓31例，高血脂癥34例。2組患者基礎(chǔ)數(shù)據(jù)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.4治療方法 2組患者入院后均給予降低顱內(nèi)壓、控制血脂、抗血小板聚集、適度降壓等常規(guī)對(duì)癥治療。對(duì)照組患者給予丁苯酞注射液(石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20100041)靜脈滴注，100 mL/次，每日2次；觀察組患者在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上給予尤尼泰注射液10 mL加入250 mL 5%葡萄糖注射液中靜脈滴注，1～2 h內(nèi)滴完，每日1次。2組均治療14 d。

1.5觀察指標(biāo) ①神經(jīng)功能缺損評(píng)分：治療前后采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評(píng)估2組患者神經(jīng)功能，評(píng)分越高說明神經(jīng)功能損傷越重。②炎癥因子和氧化應(yīng)激指標(biāo)水平：治療前后清晨分別抽取2組患者空腹靜脈血，采用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)(ELISA)檢測(cè)血清炎癥因子[基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、同型半胱氨酸(Hcy)、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)]和氧化應(yīng)激指標(biāo)[超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)]水平。③臨床療效：治療14 d后參考文獻(xiàn)[6]并結(jié)合NIHSS評(píng)分對(duì)2組療效進(jìn)行評(píng)定。顯效：治療后NIHSS評(píng)分降低95%以上，生活能夠自理；有效：治療后NIHSS評(píng)分降低<95%，生活無法自理；無效：治療后NIHSS評(píng)分無變化或提高?？傆行?(顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.12組患者治療前后神經(jīng)功能損傷評(píng)分比較 治療后，2組患者的NIHSS評(píng)分逐漸降低，且觀察組患者治療3 d、7 d、14 d后的NIHSS評(píng)分均明顯低于同期對(duì)照組(P均<0.05)。見表1。

表1 2組急性腦梗死患者治療前后神經(jīng)功能損傷評(píng)分比較分)

2.22組患者治療前后血清炎癥因子水平比較 治療14 d后，2組患者血清MMP-9、IL-6、Hcy、hs-CRP水平均較治療前明顯降低(P均<0.05)，且觀察組患者血清各炎癥因子指標(biāo)水平均明顯低于對(duì)照組(P均<0.05)。見表2。

表2 2組急性腦梗死患者治療前后血清MMP-9、IL-6、Hcy和hs-CRP水平比較

2.32組患者治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)水平比較 治療14 d后，2組患者血清SOD水平較治療前明顯升高(P均<0.05)，且觀察組明顯高于對(duì)照組(P<0.05)；2組患者血清MDA水平均明顯降低(P均<0.05)，且觀察組明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組急性腦梗死患者治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)水平比較

2.42組患者治療后臨床療效比較 觀察組治療14 d后的總有效率為97.5%(39/40)，對(duì)照組為82.5%(33/40)，觀察組治療總有效率明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組急性腦梗死患者治療14 d后臨床療效比較 例(%)

3 討 論

急性腦梗死起病急，短時(shí)缺氧缺血即可造成腦組織壞死、軟化，神經(jīng)細(xì)胞損傷，出現(xiàn)偏癱、失語(yǔ)等軀體癥狀體征[7]，且腦缺血后損傷區(qū)域會(huì)出現(xiàn)明顯的炎癥性反應(yīng)，損傷神經(jīng)細(xì)胞[8]。另外缺血再灌注后，會(huì)產(chǎn)生大量的自由基，導(dǎo)致腦細(xì)胞脂質(zhì)過氧化損傷、神經(jīng)元死亡和腦水腫的發(fā)生[9]。所以快速恢復(fù)血供、抗血小板聚集、減輕炎癥及氧化損傷、保護(hù)神經(jīng)功能是治療的關(guān)鍵。

丁苯酞是我國(guó)自主研發(fā)新藥，其可抑制谷氨酸釋放及氧自由基產(chǎn)生，提高抗氧化酶活性，從而減輕對(duì)神經(jīng)功能的損傷[10]。丁苯酞可以保護(hù)血管的完整性，可通過增加缺血區(qū)周圍血流量以及大動(dòng)脈血流速度來增加缺血區(qū)的灌注，改善循環(huán)及血管性認(rèn)知障礙患者的認(rèn)知功能；還可提高線粒體ATP酶的活性，維持線粒體膜的穩(wěn)定性，從而增強(qiáng)組織能量代謝，進(jìn)而減少細(xì)胞死亡[11]。

尤尼泰又稱腦蛋白水解物，其是一種肽能神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)藥物。尤尼泰在作用于中樞神經(jīng)時(shí)是以多種方式呈現(xiàn)的，其可以調(diào)節(jié)神經(jīng)元的代謝，促進(jìn)突觸的形成，誘導(dǎo)神經(jīng)元的分化，使神經(jīng)細(xì)胞免受缺血和神經(jīng)毒性損傷[12]。尤尼泰是由動(dòng)物的腦組織蛋白通過酶水解而得到的，其主要含有氨基酸、低分子肽，因分子量小且其脂溶性較好，所以它可以直接穿透血腦屏障，作用于受損的腦神經(jīng)細(xì)胞，為腦細(xì)胞蛋白質(zhì)合成提供營(yíng)養(yǎng)，從而修復(fù)受損的神經(jīng)；腦蛋白水解物還能修復(fù)受損的成熟細(xì)胞，并能使沉睡的二、三類腦神經(jīng)細(xì)胞動(dòng)起來，轉(zhuǎn)化成一類的神經(jīng)細(xì)胞，恢復(fù)其對(duì)大腦的支配功能；其還具有良好的抗氧化作用，可增強(qiáng)腦細(xì)胞對(duì)缺氧的耐性，從而減輕腦損傷[13]。

在對(duì)神經(jīng)功能進(jìn)行評(píng)價(jià)的過程中，臨床上常采用的仍然是NIHSS評(píng)分，NIHSS評(píng)分可以通過對(duì)臨床醫(yī)療活動(dòng)的指導(dǎo)，進(jìn)而幫助醫(yī)師對(duì)腦梗死患者的神經(jīng)功能缺損程度進(jìn)行評(píng)價(jià)，并且NIHSS還可對(duì)腦梗死患者的預(yù)后進(jìn)行預(yù)測(cè)。本研究結(jié)果顯示，2組患者的NIHSS評(píng)分隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)逐漸降低，并且觀察組患者在治療3 d、7 d、14 d后NIHSS評(píng)分降低較對(duì)照組更為明顯，治療14 d后總有效率明顯高于對(duì)照組。可見丁苯酞聯(lián)合尤尼泰治療，可有效緩解腦缺氧所致的神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂，證實(shí)二者聯(lián)合應(yīng)用更有利于神經(jīng)損傷修復(fù)。

研究發(fā)現(xiàn)，急性腦梗死發(fā)生發(fā)展的全程中都伴隨著炎性反應(yīng)及炎性因子的過度釋放[14]，目前常用于反映急性腦梗死炎癥反應(yīng)程度的細(xì)胞因子有MMP-9、IL-6、Hcy及hs-CRP。MMP-9是一種促炎蛋白酶，其會(huì)在神經(jīng)炎癥反應(yīng)發(fā)生時(shí)分泌增多，增加血腦屏障的通過性，其有可能參與了腦缺血后的繼發(fā)性損傷[12]。IL-6是機(jī)體中重要的促炎因子，其通過多種途徑參與急性腦梗死的發(fā)生發(fā)展，如誘導(dǎo)興奮性氨基酸釋放和氧自由基生成、增加血腦屏障通透性、促進(jìn)血栓形成等[2，9]。Hcy水平較高時(shí)，可能會(huì)刺激血管平滑肌細(xì)胞的增生，如此會(huì)破壞機(jī)體凝血和纖溶之間的平衡，讓機(jī)體處于血栓前的狀態(tài)，從而引發(fā)腦血管病[15]。hs-CRP是一種急性期反應(yīng)蛋白，主要參與機(jī)體免疫炎性反應(yīng)，其水平的高低程度與炎性反應(yīng)發(fā)生程度和預(yù)后密切相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組患者血清MMP-9、IL-6、Hcy、hs-CRP水平較對(duì)照組低，提示丁苯酞聯(lián)合尤尼泰可明顯降低患者炎癥因子水平，抑制炎癥反應(yīng)。

腦組織中含有大量不飽和脂肪酸，當(dāng)腦缺血發(fā)生時(shí)，機(jī)體脂質(zhì)過氧化，易產(chǎn)生大量自由基，損傷腦細(xì)胞及神經(jīng)功能，導(dǎo)致患者肢體功能及認(rèn)知功能障礙等[16]。SOD和MDA是臨床常用反映機(jī)體氧化應(yīng)激狀態(tài)的指標(biāo)，急性腦梗死患者存在MDA水平增高，SOD水平降低，丁大鵬[17]報(bào)道丁苯酞軟膠囊聯(lián)合奧扎格雷鈉治療可明顯降低MDA水平、提高SOD水平。本研究結(jié)果顯示，治療后2組患者的SOD水平均出現(xiàn)不同程度的提高，MDA均有所降低，但觀察組患者SOD和MDA水平與對(duì)照組相比變化更加明顯。說明丁苯酞聯(lián)合尤尼泰治療急性腦梗死能更明顯提高患者抗氧化能力增強(qiáng)，二者有協(xié)同作用，與丁大鵬[17]研究結(jié)果相似。

綜上所述，丁苯酞聯(lián)合尤尼泰治療急性腦梗死效果更滿意，可明顯改善神經(jīng)功能，可抑制炎癥反應(yīng)，減輕自由基介導(dǎo)的毒性，增強(qiáng)抗氧化能力，值得在臨床上推廣應(yīng)用。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。