扶正祛瘀法治療帕金森病有效性的Meta分析

江海林，郝文杰，楊文明，汪 瀚，汪美霞，李 祥，楊 悅

帕金森病(Parkinson′s disease，PD)是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，以靜止性震顫、運動遲緩、肌強(qiáng)直及姿勢平衡異常等運動障礙為主要特征，除上述運動癥狀外，帕金森病病人還可以表現(xiàn)出嗅覺障礙、睡眠障礙、便秘等非運動癥狀。隨著我國人口老齡化，我國65歲以上人群帕金森病的患病率為1.7%，85歲以上人群患病率甚至達(dá)到5%，給社會和家庭帶來了沉重的負(fù)擔(dān)[1]。帕金森病的病因及發(fā)病機(jī)制尚不完全明確，西醫(yī)治療主要采用多巴絲肼等藥物，但隨著病程延長和藥物的長期使用，療效降低，出現(xiàn)開關(guān)現(xiàn)象、劑末現(xiàn)象等嚴(yán)重不良反應(yīng)。中醫(yī)藥治療帕金森病具有一定的優(yōu)勢，隨著對本病的研究深入，逐漸認(rèn)識到瘀血貫穿帕金森病的全過程，治療時在補益肝腎的同時應(yīng)注重活血化瘀的應(yīng)用[2]。近幾年，此類文獻(xiàn)報道較多，但尚缺乏系統(tǒng)評價，為進(jìn)一步明確扶正祛瘀法治療帕金森病的療效，本研究通過系統(tǒng)分析扶正祛瘀法治療帕金森病的文獻(xiàn)，以期為帕金森病的中醫(yī)藥診治提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源 計算機(jī)檢索扶正祛瘀法治療帕金森病的隨機(jī)對照試驗.檢索范圍：中文數(shù)據(jù)庫檢索包括中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方資源數(shù)據(jù)庫、維普資源整合平臺(VIP)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)網(wǎng)絡(luò)版數(shù)據(jù)庫(SinoMed)，外文數(shù)據(jù)庫包括PubMed數(shù)據(jù)庫、The Cochrane Library數(shù)據(jù)庫、EMbase數(shù)據(jù)庫。檢索時限：自建庫至2020年12月31日，輔以手工檢索，中文檢索詞包括帕金森病、帕金森氏病、震顫麻痹、顫證、扶正、補肝、補腎、健脾、活血、祛瘀等；英文檢索詞：“Parkinson′s disease”“traditional Chinese medicine”“huoxue”“bushen”“jianpi”等。根據(jù)數(shù)據(jù)庫要求，采用主題詞和自由詞結(jié)合的方式，將上述檢索詞構(gòu)建檢索式進(jìn)行文獻(xiàn)檢索，以CNKI檢索為例：

#1 帕金森病

#2 帕金森氏病

#3 震顫麻痹

#4 顫證

#5 #1 OR #2 OR #3 OR #4

#6 活血

#7 化瘀

#8 通瘀

#9 破血

#10 通絡(luò)

#11 #6 OR #7 OR #8 OR #9 OR #10

#12 扶正

#13 補肝

#14 補腎

#15 健脾

#16 #12 OR #13 OR #14 OR #15

#17 #5 AND #11 AND #16

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究類型：隨機(jī)對照試驗(RCT)，對是否盲法不做要求；②研究對象：明確診斷為帕金森病的病人，年齡、性別、病程等不限；③干預(yù)措施：治療組必須包括扶正祛瘀治法(包括中藥煎劑、中藥顆粒劑、中成藥等)；④結(jié)局指標(biāo)：至少包括帕金森病綜合評分量表(UPDRS)或各部分、帕金森病病人生活質(zhì)量問卷(PDQ-39)、治療前后有效率中的一項。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①理論探討、動物實驗、研究進(jìn)展、非隨機(jī)對照試驗的文獻(xiàn)；②受試對象為繼發(fā)性帕金森綜合征、帕金森疊加綜合征的文獻(xiàn)；③對照組使用了扶正或者活血化瘀法的文獻(xiàn)；④重復(fù)發(fā)表，統(tǒng)計方法錯誤的文獻(xiàn)；⑤無明確帕金森病診斷標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)；⑥樣本量及數(shù)據(jù)不完整的文獻(xiàn)。

1.4 資料提取 由兩位評價者(江海林、郝文杰)獨立閱讀所檢索文獻(xiàn)的標(biāo)題和摘要，根據(jù)上述信息，排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，余下的文獻(xiàn)下載全文并閱讀全文，進(jìn)一步確認(rèn)是否滿足納入標(biāo)準(zhǔn)，交叉核對納入的試驗結(jié)果，如產(chǎn)生分歧，則由第三方(李祥)協(xié)助判斷。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評價 納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評價采用Cochrane風(fēng)險偏倚評估工具的7個條目，包括：隨機(jī)序列的產(chǎn)生、分配隱藏、受試者及研究人員的盲法、研究結(jié)局盲法、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整性、選擇性報道研究結(jié)果、其他偏倚來源；每個條目對照Cochrane風(fēng)險偏倚評估標(biāo)準(zhǔn)做出“低風(fēng)險偏倚”“風(fēng)險偏倚未知”“高風(fēng)險偏倚”的評價，如遇分歧，與第三方協(xié)商判斷。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理 采用 Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.4軟件進(jìn)行異質(zhì)性檢驗和Meta分析。二分類變量采用相對危險度(relative risk，RR)，連續(xù)性變量采用均方差(mean difference，MD)，并計算95%的置信區(qū)間(confidence interval，CI)和P值。以I2值結(jié)合P值評估納入研究間的異質(zhì)性大小，若P≥0.1，I2≤50%，提示無異質(zhì)性或異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型合并分析；若P<0.1，I2>50%，提示各研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。繪制漏斗圖，并根據(jù)其形態(tài)分布評價納入研究的發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果 根據(jù)檢索策略，各數(shù)據(jù)庫初檢獲得文獻(xiàn)936篇，采用NoteExpress軟件去除重復(fù)文獻(xiàn)。閱讀標(biāo)題、摘要，并進(jìn)一步閱讀全文后，根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，最終共納入文獻(xiàn)30篇。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入研究的基本特征 納入研究的30篇文獻(xiàn)[3-32]研究均采用隨機(jī)平行對照設(shè)計，涉及2 437例帕金森病病人，其中治療組1 241例，對照組1 196例。納入研究的基本特征詳見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3 納入研究的偏倚風(fēng)險評價 納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評價采用Cochrane風(fēng)險偏倚評估工具，納入研究的偏倚風(fēng)險評價結(jié)果詳見表2。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 臨床療效總有效率 納入的30項研究中共有15項研究[3-4，8，11-12，16，19-21，25-29，31]報道了臨床療效總有效率，涉及病人1 034例，其中治療組532例。異質(zhì)性檢驗結(jié)果，P=0.000 2，I2=65%，說明總體納入的研究存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，結(jié)果顯示，治療組臨床療效總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=1.38，95%CI(1.21，1.57)，P<0.000 01]。詳見圖2。

圖2 兩組臨床療效總有效率比較的Meta分析森林圖

2.4.2 UPDRS評分 納入的30項研究中共有15項研究[3-5，8-9，11，15-19，23，27，30-31]報道了UPDRS評分，涉及病人978例，其中治療組498例。異質(zhì)性檢驗結(jié)果，P<0.000 01，I2=93%，說明總體納入的研究存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，結(jié)果顯示，治療組治療后UPDRS評分低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-4.94，95%CI(-7.42，-2.46)，P<0.000 1]。詳見圖3。

圖3 兩組治療后UPDRS評分比較的Meta分析森林圖

2.4.3 UPDRSⅠ評分 共有5項研究[11，14，20，23，32]報道了UPDRSⅠ評分，涉及病人430例，其中治療組215例。異質(zhì)性檢驗結(jié)果，P<0.000 01，I2=95%，說明總體納入的研究存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，結(jié)果顯示，治療組治療后UPDRSⅠ評分低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-0.57，95%CI(-1.10，-0.05)，P<0.05]。詳見圖4。

圖4 兩組治療后UPDRSⅠ評分比較的Meta分析森林圖

2.4.4 UPDRSⅡ評分 納入的30項研究中共有14項研究[3，7，10-12，14-15，20，22-23，25，29，31-32]報道了UPDRSⅡ評分，涉及病人1 214例，其中治療組611例。異質(zhì)性檢驗結(jié)果，P<0.000 01，I2=96%，說明總體納入的研究存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，結(jié)果顯示，治療組治療后UPDRSⅡ評分低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-2.70，95%CI(-3.98，-1.42)，P<0.000 1]。詳見圖5。

圖5 兩組治療后UPDRSⅡ評分比較的Meta分析森林圖

2.4.5 UPDRSⅢ評分 納入的30項研究中共有15項研究[3，6，10-12，14-15，20，22-25，29，31-32]報道了UPDRSⅢ評分，涉及病人1 274例，其中治療組641例。異質(zhì)性檢驗結(jié)果，P<0.000 01，I2=97%，說明總體納入的研究存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，結(jié)果顯示，治療組治療后UPDRSⅢ評分低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-3.54，95%CI(-5.98，-1.10)，P=0.004]。詳見圖6。

圖6 兩組治療后UPDRSⅢ評分比較的Meta分析森林圖

2.4.6 UPDRSⅣ評分 共有5項研究[11，14，20，31-32]報道了UPDRSⅣ評分，涉及430例，其中治療組215例。異質(zhì)性檢驗結(jié)果，P<0.000 01，I2=96%，說明總體納入的研究存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，結(jié)果顯示，治療組治療后UPDRSⅣ評分低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-0.96，95%CI(-1.59，-0.33)，P=0.003]。詳見圖7。

圖7 兩組治療后UPDRSⅣ評分比較的Meta分析森林圖

2.4.7 PDQ-39評分 共有5項研究[7，13-14，23，32]報道了PDQ-39評分，涉及514例，其中治療組259例。異質(zhì)性檢驗結(jié)果，P<0.000 01，I2=98%，說明總體納入的研究存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，結(jié)果顯示，治療組治療后PDQ-39評分低于對照組[MD=-5.63，95%CI(-9.42，-1.83)，P=0.004]。詳見圖8。

圖8 兩組治療后PDQ-39評分比較的Meta分析森林圖

2.5 發(fā)表偏倚分析 部分整合分析漏斗圖對稱性較差，提示所納入的文獻(xiàn)存在一定的發(fā)表偏倚。詳見圖9。

圖9 臨床療效總有效率比較的漏斗圖

3 討 論

中醫(yī)認(rèn)為帕金森病屬中醫(yī)學(xué)“顫證”范疇，病機(jī)以肝腎虧虛、氣血不足、虛風(fēng)內(nèi)動為本，風(fēng)火痰瘀夾雜、本虛標(biāo)實互結(jié)為標(biāo)，隨著病程日久，加之帕金森病病人多為老年人，肝腎虧虛，正氣虛弱，導(dǎo)致氣血運行不暢，內(nèi)生瘀血，瘀血貫穿疾病全過程[33]。肝腎不足是帕金森病的發(fā)病基礎(chǔ)，而血瘀風(fēng)動則是發(fā)病的中心環(huán)節(jié)，瘀血及內(nèi)風(fēng)始終貫穿于本病發(fā)生發(fā)展及轉(zhuǎn)歸的各個階段，提倡扶正祛瘀治法干預(yù)帕金森病[34]。扶正祛瘀法在RCT中已經(jīng)被證實有效且安全性較好，本研究針對扶正祛瘀法治療帕金森病的臨床研究進(jìn)行 Meta 分析，共納入30項相關(guān)研究，涉及2 437例病人，其中治療組1 241例。Meta分析結(jié)果顯示，扶正祛瘀法治療帕金森病可改善病人臨床癥狀、改善UPDRS評分，提高總有效率，部分整合分析漏斗圖對稱性較差，提示所納入的文獻(xiàn)存在一定的發(fā)表偏倚，有待于后期納入更多更高質(zhì)量的研究進(jìn)一步分析。

由于外文文獻(xiàn)相關(guān)報道較少，經(jīng)嚴(yán)格篩選后，本研究納入的文獻(xiàn)全部為中文文獻(xiàn)。文獻(xiàn)質(zhì)量上只有小部分文獻(xiàn)采用了多中心、隨機(jī)雙盲，大部分文獻(xiàn)存在樣本量偏小、隨機(jī)方案不詳、未使用盲法、研究質(zhì)量不高等問題，使得Meta分析結(jié)果發(fā)生偏倚的概率增加、誤差增大。在今后的中醫(yī)藥臨床研究中，研究設(shè)計時盡量采用多中心、盲法，嚴(yán)格按照隨機(jī)化原則，并詳細(xì)說明隨機(jī)分配序列的產(chǎn)生和隨機(jī)方案的隱藏，詳細(xì)說明病例的退出和脫落情況，診斷和療效評價方面，采用公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)和療效評價，盡可能地減少研究本身因素造成的偏倚，以提供更加準(zhǔn)確有效的研究證據(jù)。