非活動(dòng)性肺結(jié)核診斷及預(yù)防發(fā)病專家共識(shí)

中國(guó)防癆協(xié)會(huì)

近年來，國(guó)內(nèi)外針對(duì)非活動(dòng)性肺結(jié)核(inactive pulmonary tuberculosis)作為結(jié)核病發(fā)病高危人群開展了大量的研究[1-9]，研究表明肺部有非活動(dòng)性結(jié)核病灶影像的人群結(jié)核病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)高于影像正常者[2,7-14]。一些發(fā)達(dá)國(guó)家將非活動(dòng)性肺結(jié)核列入結(jié)核病高危人群進(jìn)行預(yù)防和治療管理[8]。我國(guó)沒有制定非活動(dòng)性肺結(jié)核的診斷程序和標(biāo)準(zhǔn)，在結(jié)核病防治臨床診斷工作中，多將胸部影像學(xué)診斷為“陳舊性肺結(jié)核”視為非活動(dòng)性肺結(jié)核的診斷。事實(shí)上，非活動(dòng)性肺結(jié)核的診斷不僅僅依靠胸部影像學(xué)檢查特征，還需要結(jié)合臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查等進(jìn)行綜合診斷。同時(shí)，胸部影像學(xué)診斷除受檢查質(zhì)量影響外，還受醫(yī)生的診斷經(jīng)驗(yàn)、診斷能力和診斷程序等多種因素的影響。為了提高對(duì)非活動(dòng)性肺結(jié)核的認(rèn)識(shí)，加強(qiáng)結(jié)核病發(fā)病高危人群的防治措施，中國(guó)防癆協(xié)會(huì)組織專家撰寫了《非活動(dòng)性肺結(jié)核診斷及預(yù)防發(fā)病專家共識(shí)》(簡(jiǎn)稱《共識(shí)》)。希望通過《共識(shí)》明確非活動(dòng)性肺結(jié)核的定義，規(guī)范非活動(dòng)性肺結(jié)核的診斷和鑒別診斷，制定預(yù)防非活動(dòng)性肺結(jié)核發(fā)展成活動(dòng)性肺結(jié)核的措施，促進(jìn)我國(guó)結(jié)核病高危人群預(yù)防策略和疫苗研究的發(fā)展。

一、非活動(dòng)性肺結(jié)核的定義

非活動(dòng)性肺結(jié)核是指有相對(duì)穩(wěn)定的結(jié)核病相關(guān)胸部影像改變，既往有或無結(jié)核病病史，無肺結(jié)核相關(guān)臨床表現(xiàn)，有結(jié)核分枝桿菌(Mycobacteriumtuberculosis，MTB)感染的證據(jù)，結(jié)核病病原學(xué)檢測(cè)結(jié)果陰性，排除其他原因所致的肺部疾病[15]。

二、非活動(dòng)性肺結(jié)核的診斷依據(jù)

(一)結(jié)核病史：以下三類人群中任一類。

1.無明確結(jié)核病史，胸部影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)相對(duì)穩(wěn)定的結(jié)核病相關(guān)影像改變者。

2.既往胸部影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)有相對(duì)穩(wěn)定的結(jié)核病相關(guān)胸部影像改變，未規(guī)范進(jìn)行抗結(jié)核治療或未進(jìn)行治療者。

3.有明確的肺結(jié)核診斷和治療史，經(jīng)規(guī)律抗結(jié)核治療完成療程，治療轉(zhuǎn)歸判斷為治愈或者完成療程的患者。

(二)臨床表現(xiàn)：無咳嗽、咳痰、發(fā)熱、盜汗、胸痛、消瘦等肺結(jié)核可疑臨床表現(xiàn)。

(三)結(jié)核病病原學(xué)檢查：3份痰涂片抗酸染色顯微鏡檢查、分枝桿菌培養(yǎng)和核酸檢測(cè)結(jié)果均陰性。

(四)MTB感染檢查符合結(jié)核分枝桿菌潛伏感染(latent tuberculosis infection，LTBI)的診斷標(biāo)準(zhǔn)之一。

1.在沒有BCG接種或非結(jié)核分枝桿菌(nontuberculosis mycobacteria，NTM)干擾時(shí)，結(jié)核菌素純蛋白衍生物(PPD)皮膚試驗(yàn)硬結(jié)平均直徑≥5 mm 視為已受到MTB感染。

2.在BCG接種地區(qū)或NTM感染地區(qū)，PPD皮膚試驗(yàn)硬結(jié)平均直徑≥10 mm視為MTB感染標(biāo)準(zhǔn)。

3.對(duì)HIV陽(yáng)性或接受免疫抑制劑治療>1個(gè)月，以及與活動(dòng)性肺結(jié)核患者有密切接觸的未接種BCG的≤5歲兒童PPD皮膚試驗(yàn)硬結(jié)平均直徑≥5 mm 視為MTB感染。

4.重組結(jié)核桿菌融合蛋白(EC)皮膚試驗(yàn)又稱新型結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)(creation tuberculin skin test，C-TST)陽(yáng)性即表明受到MTB感染。

5.γ-干擾素釋放試驗(yàn)(interferon-γ release assays，IGRA)檢測(cè)陽(yáng)性視為MTB感染。

(五)胸部影像學(xué)檢查：具有一個(gè)或多個(gè)非活動(dòng)性肺結(jié)核影像學(xué)特征[14,16-22]。

1.肺部病灶影像特征：(1)鈣化病灶，結(jié)核病灶內(nèi)大部分或完全鈣化，病灶密度接近肋骨密度，邊緣銳利清晰。(2)纖維性病灶，呈局限性星芒狀、細(xì)條狀或粗條狀影等，邊緣清楚。(3)硬結(jié)性病灶，結(jié)節(jié)狀，形態(tài)不規(guī)則，密度較高，邊緣清楚，或伴鈣化。(4)凈化空洞，壁厚在3 mm以下的薄壁空洞，內(nèi)壁光滑，洞內(nèi)無內(nèi)容物，空洞周圍有多少不等的纖維性病灶。(5)肺硬變，病灶表現(xiàn)為邊界相對(duì)清楚的段性或大葉性軟組織密度影，密度高于肌肉組織，或伴鈣化，可見擴(kuò)張支氣管或纖維空洞，無局限液化壞死區(qū)，多數(shù)可見縱隔、氣管及肺門移位，其他部位可呈現(xiàn)纖維性及硬結(jié)性改變。

2.胸膜病灶影像特征：局限或廣泛胸膜增厚粘連，可伴有不同形態(tài)的鈣化。

3.淋巴結(jié)病灶影像特征：肺門及縱隔淋巴結(jié)完全鈣化或部分鈣化。

4.支氣管病灶影像特征：支氣管管腔狹窄、內(nèi)壁光滑，或伴黏膜鈣化，肺內(nèi)病灶完全吸收，纖維化或硬化改變。

非活動(dòng)肺結(jié)核的診斷：需同時(shí)滿足非活動(dòng)性肺結(jié)核的診斷依據(jù)中(一)至(四)項(xiàng)以及第(五)項(xiàng)中任意一條，排除其他肺部疾病。

三、非活動(dòng)性肺結(jié)核發(fā)展為活動(dòng)性肺結(jié)核的風(fēng)險(xiǎn)

近年來，國(guó)內(nèi)外開展了多項(xiàng)非活動(dòng)性肺結(jié)核的研究，我國(guó)一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，在我國(guó)農(nóng)村地區(qū)50～70歲LTBI者中，胸部影像學(xué)檢查具有非活動(dòng)性肺結(jié)核病灶人群的結(jié)核病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)是影像學(xué)檢查正常者的6.77倍[12]。在美國(guó)加利福尼亞的菲律賓移民中，影像學(xué)檢查異常者的結(jié)核病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)是正常者的3.8倍[13]。除此之外，非活動(dòng)性肺結(jié)核發(fā)展為活動(dòng)性肺結(jié)核的風(fēng)險(xiǎn)因數(shù)主要有以下幾方面：

1.結(jié)核病病史：根據(jù)不同國(guó)家研究結(jié)果分析，非活動(dòng)性肺結(jié)核患者的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，與既往結(jié)核病病史有關(guān)[8]。美國(guó)胸科協(xié)會(huì)和疾病預(yù)防控制中心指出，有既往病史并留下纖維化病灶者再發(fā)生活動(dòng)性結(jié)核病的風(fēng)險(xiǎn)是影像正常人群的2～14倍[8]。2020年WHO發(fā)布的《結(jié)核病綜合指南：預(yù)防性治療》中提出：有既往結(jié)核病病史或者非活動(dòng)性肺結(jié)核者有更高的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)該成為暴露后干預(yù)的目標(biāo)人群[20]。

2.病變性質(zhì)：不同的影像學(xué)表現(xiàn)特征代表了宿主對(duì)感染的不同反應(yīng)，有研究報(bào)道，盡管有鈣化病灶者的結(jié)核病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較低，但當(dāng)鈣化病灶>1.5 cm2時(shí)發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加[5]。在日本京都府≥40歲男性中，纖維化病變者的結(jié)核病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)是影像學(xué)檢查正常男性的16倍，而同一年齡段的女性這一發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)則達(dá)到了24倍[14]。

3.機(jī)體免疫力和環(huán)境因素：非活動(dòng)性肺結(jié)核發(fā)展成活動(dòng)性肺結(jié)核的發(fā)病機(jī)理，包括內(nèi)源性復(fù)燃和外源性再感染。一方面，既往患者體內(nèi)的MTB殘存在肺部結(jié)核病灶中沒有完全清除，當(dāng)機(jī)體抵抗力下降，或發(fā)生影響免疫系統(tǒng)的疾病時(shí)，MTB可以在結(jié)核性肉芽腫內(nèi)持續(xù)復(fù)制發(fā)病，也叫內(nèi)源性復(fù)燃。另外，患者存在較高的再暴露和再感染風(fēng)險(xiǎn)，如與傳染性肺結(jié)核患者密切接觸，容易再次感染，或者危險(xiǎn)因素沒有改變，如通風(fēng)不良、擁擠等，都易造成新的感染發(fā)病，或叫外源性再感染發(fā)病。

四、預(yù)防非活動(dòng)性肺結(jié)核發(fā)展為活動(dòng)性肺結(jié)核

我國(guó)一項(xiàng)研究顯示，針對(duì)僅占農(nóng)村全人口3%的有非活動(dòng)性肺結(jié)核的中老年人群開展LTBI預(yù)防性治療，可能實(shí)現(xiàn)農(nóng)村社區(qū)總發(fā)病率整體下降30%[21]。國(guó)外既往針對(duì)纖維化病灶人群開展預(yù)防性治療的研究結(jié)果顯示，活動(dòng)性肺結(jié)核復(fù)發(fā)人群占活動(dòng)性結(jié)核病總負(fù)擔(dān)的1/3，對(duì)這部分人群開展預(yù)防性治療可降低其60%的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[22]。美國(guó)和加拿大等國(guó)家的LTBI管理指南提示有既往肺結(jié)核病史的肺部纖維化病灶人群作為MTB感染檢測(cè)和預(yù)防性治療的目標(biāo)人群[8]。預(yù)防非活動(dòng)肺結(jié)核發(fā)展成活動(dòng)性肺結(jié)核的治療措施包括化學(xué)預(yù)防和免疫預(yù)防，需結(jié)合非活動(dòng)性肺結(jié)核人群的具體情況進(jìn)行選擇。

(一)化學(xué)預(yù)防

1.治療對(duì)象：符合非活動(dòng)性肺結(jié)核診斷，既往未進(jìn)行抗結(jié)核治療或者不規(guī)范抗結(jié)核治療者。

2.治療方案：非活動(dòng)性肺結(jié)核預(yù)防性治療方案與其他人群LTBI預(yù)防性治療方案相同。在我國(guó)《中國(guó)結(jié)核病預(yù)防控制工作技術(shù)規(guī)范(2020年版)》推薦LTBI預(yù)防性治療方案包括：?jiǎn)斡卯悷熾?、異煙肼?lián)合利福平、異煙肼聯(lián)合利福噴丁、單用利福平等方案(表1)[23]。

表1 化學(xué)預(yù)防性治療方案和藥物劑量a

(二)免疫預(yù)防

WHO公布了全球10余項(xiàng)結(jié)核疫苗在進(jìn)行研究，包括用于LTBI人群的免疫預(yù)防性疫苗研究[23]。在國(guó)家傳染病防治科技重大專項(xiàng)的支持下，我國(guó)研發(fā)了“注射用母牛分枝桿菌”，該制劑用母牛分枝桿菌培養(yǎng)后收集的菌體，經(jīng)高壓均質(zhì)、滅活后加入穩(wěn)定劑凍干制成，主要有效成份為母牛分枝桿菌菌體蛋白，經(jīng)藥效學(xué)試驗(yàn)顯示，注射用母牛分枝桿菌具有免疫調(diào)節(jié)功能。大規(guī)模的Ⅲ期臨床研究，該產(chǎn)品用于預(yù)防LTBI人群發(fā)生肺結(jié)核，具有安全性好、保護(hù)效果穩(wěn)定、療程短等優(yōu)勢(shì)。這是全球第一個(gè)用于LTBI免疫預(yù)防的生物制劑，也是WHO在“結(jié)核病研究與發(fā)展戰(zhàn)略”中推薦的唯一免疫制劑。非活動(dòng)性肺結(jié)核發(fā)病主要基于體內(nèi)LTBI，為此，“注射用母牛分枝桿菌”用于非活動(dòng)性肺結(jié)核的免疫預(yù)防具有一定的價(jià)值。

1.用量及用法：推薦每次給藥1瓶，用1.0 ml滅菌注射用水稀釋，搖勻后，臀部肌肉深部注射。間隔2周給藥1次，共給藥6次。

2.注意事項(xiàng)：(1)以下情況者慎用：家族或個(gè)人有驚厥、癲癇、腦病和神經(jīng)系統(tǒng)癥狀或體征病史者；有嚴(yán)重藥物過敏史者、過敏體質(zhì)者；有并發(fā)癥的糖尿病患者、有癥狀的艾滋病患者、惡性腫瘤患者；肝腎功能異常者、患血小板減少癥或凝血障礙者。(2)有發(fā)熱癥狀者，患急性病或處于慢性病急性發(fā)作期者應(yīng)暫緩給藥。(3)在溶解搖勻后使用。如有凝塊、異物、藥瓶有裂紋及超過有效期均不得使用。(4)注意肌肉注射的深度，注射過淺可能導(dǎo)致局部出現(xiàn)紅腫和硬結(jié)。不得進(jìn)行皮內(nèi)注射、皮下注射或靜脈注射。(5)如果發(fā)生過敏反應(yīng)或類過敏反應(yīng)，應(yīng)及時(shí)采取適當(dāng)?shù)闹委煷胧?，包括使用腎上腺素等藥物。

五、非活動(dòng)性肺結(jié)核診斷質(zhì)量控制

強(qiáng)化非活動(dòng)性肺結(jié)核診斷質(zhì)量，是減少和避免過診和誤診的重要保障。非活動(dòng)性肺結(jié)核診斷質(zhì)量控制要求主要包括以下幾方面[25-27]：

(1)嚴(yán)格按照非活動(dòng)性肺結(jié)核診斷依據(jù)的各項(xiàng)內(nèi)容進(jìn)行診斷，各項(xiàng)檢查資料需要齊全，符合檢查質(zhì)量要求。

(2)對(duì)每個(gè)非活動(dòng)性肺結(jié)核病例需要經(jīng)過病例診斷小組集體討論定診，并將討論結(jié)果詳細(xì)記錄在患者病案中。

(3)對(duì)于診斷為非活動(dòng)性肺結(jié)核開展預(yù)防性治療的患者，需要按照預(yù)防性治療方案，采取治療管理措施，做好預(yù)防性治療工作。治療前做好鑒別診斷，除外其他肺部非結(jié)核疾病。對(duì)未開展預(yù)防性治療的患者，定期隨訪復(fù)查。

(4)將非活動(dòng)性肺結(jié)核診斷質(zhì)量納入結(jié)核病綜合質(zhì)量控制考核內(nèi)容中，在日常結(jié)核病質(zhì)量控制督導(dǎo)檢查中進(jìn)行核查。

非活動(dòng)性肺結(jié)核是結(jié)核病發(fā)病的高危人群。為了加強(qiáng)我國(guó)結(jié)核病防治措施，需要將非活動(dòng)性肺結(jié)核的診斷、預(yù)防性治療和管理納入國(guó)家結(jié)核病高危人群防控措施中，提高對(duì)非活動(dòng)性肺結(jié)核的認(rèn)識(shí)，加強(qiáng)人員培訓(xùn)，規(guī)范非活動(dòng)性肺結(jié)核檢查方法和診斷流程，提高非活動(dòng)性肺結(jié)核診斷水平；逐步實(shí)施對(duì)非活動(dòng)性肺結(jié)核患者的化學(xué)預(yù)防和免疫預(yù)防等干預(yù)措施，做好病例登記管理和治療效果評(píng)價(jià)；進(jìn)一步分析非活動(dòng)性肺結(jié)核對(duì)我國(guó)結(jié)核病疫情的影響，開展非活動(dòng)性肺結(jié)核防控策略的研究，開展非活動(dòng)性肺結(jié)核免疫預(yù)防研究，獲得更多的研究資料和證據(jù)，為降低非活動(dòng)性肺結(jié)核發(fā)病，促進(jìn)我國(guó)終結(jié)結(jié)核病目標(biāo)的實(shí)現(xiàn)。

執(zhí)筆者100710 北京，中國(guó)防癆協(xié)會(huì)(成詩(shī)明)；100026 北京，中國(guó)疾病預(yù)防控制中心結(jié)核病預(yù)防控制中心(周林)；101149 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院 北京市結(jié)核病胸部腫瘤研究所(周新華)

參與討論與撰寫本共識(shí)的主要單位和專家(排名不分先后)：中國(guó)疾病預(yù)防控制中心結(jié)核病預(yù)防控制中心(趙雁林、周林、劉二勇)；中國(guó)疾病預(yù)防控制中心傳染病所(萬康林)；中國(guó)食品藥品檢定研究院(王國(guó)治、徐苗)；中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院病原生物學(xué)研究所(金奇、高磊)；中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所(馬艷)；中國(guó)防癆協(xié)會(huì)(成詩(shī)明、鐘球)；北京結(jié)核病控制研究所(賀曉新)；首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院/北京市結(jié)核病胸部腫瘤研究所(周新華、唐神結(jié)、呂平欣、初乃恵、高微微、高孟秋、黃海榮)；首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院(謝汝明)；首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院(申阿東)；同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院(沙巍、史景云)；江蘇省疾病預(yù)防控制中心(陸偉、竺麗梅)；湖南省結(jié)核病防治所/湖南省胸科醫(yī)院(白麗瓊、姚其能、黃移生、譚云洪)；寧夏回族自治區(qū)第四人民醫(yī)院(王曉林)；深圳市慢性病防治中心(余衛(wèi)業(yè)、譚衛(wèi)國(guó)、陸普選)；大連市結(jié)核病醫(yī)院(路希維)；清華大學(xué)附屬北京清華長(zhǎng)庚醫(yī)院(林明貴)；《中國(guó)防癆雜志》期刊社(范永德)；黑龍江省疾病預(yù)防控制中心(于艷玲、孫彥波)；沈陽(yáng)市第十人民醫(yī)院/沈陽(yáng)市胸科醫(yī)院(陳禹)；江西省疾病預(yù)防控制中心結(jié)核病防治所(鄭建剛)；安徽省結(jié)核病防治研究所/安徽省胸科醫(yī)院(劉潔)；四川省疾病預(yù)防控制中心結(jié)核病預(yù)防控制所(何金戈)

指導(dǎo)專家屠德華 肖和平