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    產(chǎn)前診斷嵌合型16-三體1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

    2019-03-23 08:02:10吳麗萍皮回春吳曼幀高玉山黃如純魏鳳香
    關(guān)鍵詞:嵌合體穿刺術(shù)核型

    吳麗萍 皮回春 吳曼幀 高玉山 黃如純 魏鳳香

    (深圳市龍崗區(qū)婦幼保健院 產(chǎn)前診斷門診,廣東 深圳 518172)

    早期自然流產(chǎn)最常見原因?yàn)榕咛ト旧w異常,約占所有因素的50%~60%,其中以16-三體胚胎最常見,存活至妊娠中期的16-三體胎兒是比較罕見的[1]。本文報(bào)道孕21周產(chǎn)前診斷為嵌合型16-三體胎兒1例并做相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。

    1 臨床資料

    孕婦32歲,G1P0,平素月經(jīng)規(guī)則,末次月經(jīng):2018年3月7日。因“不孕癥”行IVF受孕,2018年3月21日移植胚胎。 否認(rèn)孕期放射線、毒物接觸史,否認(rèn)服用致畸藥物。2018年6月12日孕13+5周早期唐氏綜合征血清學(xué)篩查示:T21高風(fēng)險(xiǎn),風(fēng)險(xiǎn)值1 ∶ 150;T18高風(fēng)險(xiǎn),風(fēng)險(xiǎn)值1 ∶ 6;PAPP-A 0.05 MoM。經(jīng)遺傳咨詢,于2018年7月10日行羊膜腔穿刺術(shù),羊水細(xì)胞經(jīng)傳代培養(yǎng)并G顯帶核型分析示:46,XN[80];羊水染色體微陣列分析示:16-三體嵌合體(嵌合比例約29%)。因染色體核型和微陣列分析結(jié)果不一致,將該標(biāo)本換液的備份細(xì)胞收獲后人工計(jì)數(shù)120個分裂相,仍未發(fā)現(xiàn)16-三體嵌合。2018年8月1日(孕21+5周)本院Ⅱ級超聲提示:宮內(nèi)單活胎,胎兒如孕18周5天。胎兒中位心,可疑血管發(fā)育異常。建議行二次穿刺,于細(xì)胞培養(yǎng)前行FISH檢測,明確嵌合比例,夫妻雙方要求等待孕22~26周Ⅲ級超聲及超聲心動圖結(jié)果后決定。2018年8月18日孕23+3周時孕婦發(fā)現(xiàn)胎動消失2天,超聲提示胎死宮內(nèi)。于引產(chǎn)前抽取羊水送行FISH檢測,計(jì)數(shù)200個細(xì)胞發(fā)現(xiàn)有4個細(xì)胞為16-三體。夫妻雙方拒絕死胎尸檢及胎盤送檢。

    圖1 羊水染色體G顯帶核型結(jié)果核型結(jié)果: 46, XN

    圖2 羊水CMA提示16-三體嵌合體染色體微陣列結(jié)果顯示: 發(fā)現(xiàn)16號染色體發(fā)生嵌合重復(fù)(嵌合比例約為29%), 提示為16三體嵌合體, 建議遺傳咨詢

    2 討論

    染色體數(shù)目異常常見的是三體型,是由于減數(shù)分裂Ⅰ期或Ⅱ期成對的染色體不分離導(dǎo)致,減數(shù)分裂中染色體不分離母源性發(fā)生概率遠(yuǎn)高于父源性的。染色體不分離也可發(fā)生于有絲分裂,這樣就導(dǎo)致至少有兩種細(xì)胞系存在,稱為嵌合體。嵌合體的表型取決于不同細(xì)胞系所占的比例以及在不同組織、臟器中的分布。常見的常染色體三體為21-三體、18-三體和13-三體,標(biāo)準(zhǔn)型16-三體最常見于自然流產(chǎn)胚胎中,從未見于活產(chǎn)兒中,16-三體嵌合體胎兒存活至孕中期也是比較少見的[2]。

    目前報(bào)道較多的為16-三體的局限性胎盤嵌合體(confined placental mosaicism,CPM),認(rèn)為絕大多數(shù)局限于胎盤的16-三體表現(xiàn)為胎兒自救狀態(tài),即16-三體的胚胎在妊娠過程中可以回轉(zhuǎn)為二倍體,允許長期生存,而將異常的三體型轉(zhuǎn)給胎盤。但胎盤的16-三體嵌合可導(dǎo)致胎盤功能不全,引起胎兒宮內(nèi)生長發(fā)育受限。Chareonsirisuthigul T等[3]報(bào)道1例16-三體嵌合型的泰國男胎,該胎兒宮內(nèi)發(fā)育受限,死胎尸檢發(fā)現(xiàn)有帆狀胎盤和單臍動脈。核型分析提示胎盤16-三體的比例為100%,胎兒心臟16-三體的比例為16%,而其他臟器是正常核型,心臟和其他內(nèi)臟的未見明顯的結(jié)構(gòu)異常。另有學(xué)者認(rèn)為嵌合型的胎盤其螺旋動脈的滋養(yǎng)層細(xì)胞受到浸潤干擾,可能導(dǎo)致孕婦的先兆子癇。該學(xué)者報(bào)道了1例孕婦因高齡行經(jīng)腹絨毛取材術(shù),絨毛核型:47,XX,+16。遂行羊膜腔穿刺術(shù),羊水核型為:46,XX。孕32周時出現(xiàn)HELLP綜合征,剖宮產(chǎn)分娩一男嬰,重1100g,外觀無畸形[4]。此外,丹麥的一項(xiàng)隊(duì)列研究[5]選取25例產(chǎn)前診斷為CPM16-三體病例,持續(xù)妊娠至分娩,17例CPM16-三體(68%)發(fā)生了不良妊娠結(jié)局包括從輕微的低出生體重到嚴(yán)重的結(jié)構(gòu)畸形甚至胎死宮內(nèi),另外8例擁有正常的出生體重和無明顯結(jié)構(gòu)畸形。同時發(fā)現(xiàn)CPM 16-三體的不良妊娠結(jié)局與早期唐氏綜合征血清學(xué)篩查中PAPP-A MoM值有關(guān),當(dāng)PAPP-A 為≤0.17MoM值時,提示出現(xiàn)三體的概率增加,胎盤嵌合可能性越高。本病例早期唐氏血清學(xué)篩查PAPP-A為 0.05 MoM值,≤0.17MoM值,且存在宮內(nèi)發(fā)育遲緩(落后孕周2+周),提示胎盤可能有高嵌合比例,遺憾的是,本病例未留取胎盤標(biāo)本行核型分析。

    除了16-三體的局限性胎盤嵌合體,16部分三體病例也有報(bào)道,Mishra等[6]報(bào)道了1例母源性的16q三體,該女嬰來自斯里蘭卡,臉型為三角型,內(nèi)眥下斜,耳位低,伴有腭裂;有復(fù)雜性先天性心臟病:右心室雙出口、房室間隔缺損、輕度的肺動脈狹窄和動脈導(dǎo)管未閉;肛門位置靠前。該女嬰外周血核型為:46,XX,der(15)t(15;16)(p13;q21)mat,其母親核型為:46,XX,t(15;16)(p13;q21)。作者認(rèn)為16q三體胎兒畸形可以發(fā)生在顱面部、心血管系統(tǒng)以及肛腸系統(tǒng)。

    此外,Garber等[7]曾報(bào)道過2例16-三體嵌合體的產(chǎn)前診斷病例,作者將2例病例的胎盤、絨毛、臍血、皮膚、筋膜等組織分別進(jìn)行了核型分析,表現(xiàn)為代表各個胚層的組織嵌合比例的不一致,其中胎盤的嵌合比例最高,其次為羊水,再次之為皮膚、筋膜,臍血中嵌合比例最低,或不表現(xiàn)為嵌合。2例產(chǎn)后均證實(shí)有畸形:病例1孕22周治療性引產(chǎn),胎兒為對稱性四肢短小和弓形股骨,對稱性5指彎曲。病例2于孕36周分娩,新生兒存在大的房間隔缺損、室間隔缺損、單一的冠狀動脈起源于肺動脈;會陰溝槽狀;分枝的左側(cè)輸尿管等。本病例由于夫婦拒絕死胎尸檢,無法得知胎兒詳實(shí)的結(jié)構(gòu)畸形情況,也無法獲得各胚層組織、器官的嵌合比例。

    盡管存活的16-三體嵌合嬰兒罕見,2018年韓國報(bào)道了1例[8]。該孕婦孕18周時,因唐氏血清學(xué)篩查陽性進(jìn)行羊膜腔穿刺術(shù)。羊水細(xì)胞核型為47,XX,+16[8]/46,XX[31](20.5%),由于孕婦羊水不多,無法進(jìn)行多次羊水穿刺術(shù)和FISH來驗(yàn)證先前的結(jié)果。該胎兒產(chǎn)前超聲除鼻淚管囊腫及胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩?fù)鉄o異常,孕足月經(jīng)陰道自然分娩1女嬰,出生體重為2250g。有趣的是,新生兒外周血為正常核型(46,XX),喂養(yǎng)良好,呼吸、心音、臍及口腔均未見明顯異常。這可能與16-三體細(xì)胞很難在胎兒淋巴細(xì)胞中存活,而且很少在出生后的血液或其他組織中被證實(shí)有關(guān)[9],同時刷新了我們對16-三體嵌合胎兒預(yù)后的評估。我們的病例出現(xiàn)羊水細(xì)胞核型分析與微陣列分析不一致的情況,可能原因?yàn)檠蛩?xì)胞經(jīng)傳代培養(yǎng)過程中,出現(xiàn)優(yōu)勢生長導(dǎo)致異常細(xì)胞丟失,原代培養(yǎng)或可減少此類情況發(fā)生?;蛘弑旧?6-三體細(xì)胞在胎兒淋巴細(xì)胞中難以存活。但該病例孕21周超聲已提示心血管方面可疑,且不明確其他系統(tǒng)的嵌合比例,胎兒預(yù)后不良的可能性大。

    綜合以上,雖然16-三體在自然流產(chǎn)中普遍存在,但是16-三體嵌合體在孕中期羊水穿刺術(shù)中很少被發(fā)現(xiàn),并認(rèn)為與異常預(yù)后相關(guān),如宮內(nèi)生長遲緩、胎死宮內(nèi)、子癇前期、早產(chǎn)、新生兒死亡、先天性心臟病和其他輕微異常等[3]。16-三體細(xì)胞很難在胎兒淋巴細(xì)胞中存活,而且很少在出生后的血液或其他組織中被證實(shí),但16-三體嵌合體導(dǎo)致異常妊娠的可能性仍然很高,鑒于這種嵌合體難以預(yù)測胎兒的結(jié)局,建議在產(chǎn)前診斷和為父母提供遺傳咨詢時,應(yīng)考慮罕見的16-三體嵌合體的可能性。

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