基于黏蛋白的表達(dá)研究慢性阻塞性肺疾病頻繁急性加重型（肺脾氣虛證）的發(fā)病特點(diǎn)

朱玉龍 劉莉娟

【摘 要】 目的：揭示慢性阻塞性肺疾病頻繁急性加重型（肺脾氣虛證）患者（以下簡(jiǎn)稱頻繁急性加重型慢阻肺）唾液中黏蛋白及炎癥細(xì)胞的變化。方法：納入頻繁急性加重型慢阻肺、非頻繁急性加重型慢阻肺（肺脾氣虛證）患者各60例，同時(shí)根據(jù)患者年齡、病程、診斷分級(jí)等匹配選擇健康志愿者60例。采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法檢測(cè)唾液中MUC5B、MUC7。并進(jìn)行唾液中中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)。結(jié)果：唾液中MUC5B、MUC7和中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)：COPD頻繁急性加重型高于COPD非頻繁急性加重型，COPD組高于對(duì)照組。結(jié)論：COPD患者唾液中黏蛋白分泌升高，中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)升高，而頻繁急性加重次數(shù)可加劇這種狀態(tài)。

【關(guān)鍵詞】 慢性阻塞性肺疾病;頻繁急性加重型;肺脾氣虛證;黏蛋白

【中圖分類號(hào)】R563?? 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 A??? 【文章編號(hào)】1007-8517（2021）17-0102-05

Based on the Expression of Mucin to Study the Incidence Characteristics of Chronic Obstructive Pulmonary Disease with Frequent Acute Exacerbation （Deficiency of Lung and Spleen Qi）

ZHU Yulong LIU Lijuan

Chinese Medicine Hospital of Xinjiang Uygur Autonomous Region，Urumqi 830000，China

Abstract：Objective To reveal the changes of salivary mucin and inflammatory cells in patients with chronic acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease （deficiency of lung and spleen qi） （hereinafter referred to as frequent acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease） Methods 60 patients with frequent acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease and non-frequent acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease （pulmonary and spleen qi deficiency syndrome） were included，and 60 healthy volunteers were selected according to the patient's age，course of disease，and diagnostic grade. ELISA was used to detect MUC5B and MUC7 in saliva. And count neutrophils，lymphocytes and eosinophils in saliva. Results MUC5B，MUC7 and neutrophils，lymphocytes，eosinophil counts in saliva： frequent acute exacerbations of COPD were higher than non-frequent acute exacerbations of COPD，and the COPD group was higher than the control group. Conclusion The secretion of mucin in saliva of COPD patients is increased，and the counts of neutrophils，lymphocytes and eosinophils are increased，and the number of frequent acute exacerbations can exacerbate this state.

Keywords：COPD; Frequent Acute Exacerbations; Deficiency of Lung and Spleen Qi; Mucin

慢性阻塞性肺疾?。–hronic obstructive pulmonary disease，COPD）在中醫(yī)屬于“肺脹、喘證、咳嗽”等范疇，是一種以氣流受限為特征的疾病。氣流受限不完全可逆、呈進(jìn)行性發(fā)展，肺部對(duì)有害氣體或有害顆粒的異常炎癥反應(yīng)，使之分泌過多黏液阻塞氣道，從而導(dǎo)致的疾病急性發(fā)作。最新的研究結(jié)果顯示，中國(guó)20歲以上成人的COPD患病率為8.6%，而40歲以上的患病率更是達(dá)到了13.7%[1]，影響著我國(guó)近一億人的健康，且患病率有逐年上升的趨勢(shì) [2-3]。

氣道黏液高分泌是COPD等氣道慢性炎癥性疾病發(fā)病機(jī)制中最重要的病機(jī)之一，臨床上常以痰液的分泌量以及痰液的性質(zhì)分析作為治療慢性肺部疾病的重要參考指標(biāo)。呼吸道黏液大量分泌是炎癥反應(yīng)的結(jié)果，而黏液又是細(xì)菌良好培養(yǎng)基，斷而形成惡性循環(huán)加重炎癥反應(yīng)和氣流阻塞。黏液通過機(jī)械阻塞導(dǎo)致遠(yuǎn)端支氣管管腔狹窄、氣流阻塞，還可能通過替換肺泡內(nèi)表面活性物質(zhì)致終末細(xì)支氣管壁塌陷，從而構(gòu)成COPD的發(fā)病基礎(chǔ)。若能解決氣道黏液高分泌，或者降低黏液的黏稠度，避免黏液栓的形成，將可緩解COPD急性發(fā)作所帶來的危害，是目前的研究熱點(diǎn)之一。氣道黏液中主要含有大分子黏蛋白，其是由MUC基因編碼的富含絲氨酸蘇氨酸的高分子量糖蛋白構(gòu)成[4]。根據(jù)其結(jié)構(gòu)不同可分為膜相關(guān)性黏蛋白、凝膠形成型分泌性黏蛋白及非凝膠形成型黏蛋白[5]。

常見的分泌型黏蛋白有MUC5AC、MUC5B、MUC7 [6]。MUC 5AC是人體氣道高分泌反應(yīng)的主要物質(zhì)，其對(duì)氣道黏液高分泌反應(yīng)具有重要的指導(dǎo)意義，是反應(yīng)杯狀細(xì)胞劇烈增值的一項(xiàng)重要指標(biāo)[7];MUC5B作為人體氣道內(nèi)影響纖毛運(yùn)動(dòng)的重要組成之一，對(duì)煙塵、細(xì)菌等外界物質(zhì)起到運(yùn)送至體外的作用，若因炎癥反應(yīng)不能消除，纖毛不能發(fā)揮生理作用，則會(huì)導(dǎo)致炎癥在氣道內(nèi)反復(fù)發(fā)作，造成COPD的逐漸進(jìn)展[8];也有學(xué)者認(rèn)為，MUC5B為唾液中的骨架蛋白，能夠包裹唾液中的病毒從而清除，起到非特異性免疫應(yīng)答的作用[9]。MUC7屬于非凝膠型分泌蛋白，能與細(xì)菌結(jié)合形成的穩(wěn)定的二硫鍵，使MUC7能夠更加有效的穩(wěn)定的清除細(xì)菌。同時(shí)在唾液中，MUC7擁有多個(gè)蛋白靶點(diǎn)，能更加廣泛的覆蓋口腔各部，對(duì)口腔各部的細(xì)菌等病原體起到清理作用[10]。在以往的研究中并沒有相關(guān)報(bào)道說明MUC與COPD頻繁急性加重有關(guān)，因此本研究通過對(duì)COPD急性加重期黏蛋白的變化，探討研究COPD非頻繁急性加重型與頻繁急性加重型（肺脾氣虛證）患者黏蛋白的變化特點(diǎn)。

1 資料與方法

1.1 病例來源 新疆醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院2016年1月至2016年12月收住的COPD患者，根據(jù)上一年急性加重住院次數(shù)分為頻繁急性加重型和非頻繁急性加重型兩組，并招募健康志愿者作為對(duì)照組。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 慢阻肺的診斷標(biāo)準(zhǔn)[11]：根據(jù)GOLD（The Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease，慢性阻塞性肺疾病全球倡議）2011修訂版診斷標(biāo)準(zhǔn)：有慢性咳嗽、咳痰、呼吸困難及暴露于危險(xiǎn)因素，應(yīng)用短效支氣管擴(kuò)張劑后FEV1/FVC%<70%。COPD穩(wěn)定期標(biāo)準(zhǔn)：患者咳痰、咳嗽、氣促等臨床癥狀輕微或穩(wěn)定，且近3個(gè)月內(nèi)無癥狀加重情況。

COPD頻繁急性加重型診斷標(biāo)準(zhǔn)[12]：每年發(fā)作2次或以上，且每次發(fā)作都需要口服糖皮質(zhì)激素和/或抗生素，或需要住院治療的患者，每三年作為一個(gè)預(yù)期終點(diǎn)?；颊呖忍怠⒖人?、氣促或喘息等臨床癥狀加重，且咳痰量逐漸增多。

1.2.2 中醫(yī)辨證分型標(biāo)準(zhǔn) 中醫(yī)肺脾氣虛證診斷標(biāo)準(zhǔn)[13]：《慢性阻塞性肺疾病中醫(yī)診療指南（2011版）》制定。患者中醫(yī)辨證屬肺脾氣虛;主癥：咳嗽，喘息，氣短，動(dòng)則加重，納呆，乏力，易感冒，舌體胖大、齒痕，舌質(zhì)淡，舌苔白。次癥：神疲，食少，脘腹脹滿，便溏，自汗，惡風(fēng)，脈沉、細(xì)、緩、弱。診斷： ①咳嗽或喘息、氣短，動(dòng)則加重; ②神疲、乏力或自汗，動(dòng)則加重;③惡風(fēng)，易感冒;④納呆或食少;⑤胃脘脹滿或腹脹或便溏; ⑥舌體胖大或有齒痕，舌苔薄白或白膩，脈沉細(xì)或沉緩或細(xì)弱。具備①、②、③中的2項(xiàng)，加④、⑤、⑥中的2項(xiàng)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ① 符合慢阻肺西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)和穩(wěn)定期診斷標(biāo)準(zhǔn);②符合慢阻肺中醫(yī)肺脾氣虛證診斷標(biāo)準(zhǔn);③年齡41～80歲;④患者簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①肺結(jié)核、支氣管擴(kuò)張、間質(zhì)性肺病等可以引起起到阻塞或者氣流受限疾病的患者;②心、肝、腎功能損害者;③精神疾病患者。

1.5 研究方法

1.5.1 主要試驗(yàn)儀器及試劑 酶聯(lián)免疫吸附劑測(cè)定（ELISA）試劑盒購(gòu)自武漢貝茵來生物有限公司，0.4%臺(tái)盼藍(lán)購(gòu)自北京雷根生物技術(shù)有限公司，二硫蘇糖醇（DTT）溶液購(gòu)自上海樊克生物科技有限公司，EDTA購(gòu)自蘇州正洋化工科技有限公司，HE染色液購(gòu)自北京索萊寶科技有限公司;唾液收集管及唾液采集管均購(gòu)自上海朗賦實(shí)業(yè)有限公司的德國(guó)莎斯特（SARSTEDT），Omni-SAI唾液采集片購(gòu)自英國(guó)Cortecs診斷公司，機(jī)械式計(jì)數(shù)機(jī)購(gòu)自浙江紹興醫(yī)療器械廠，霧化器購(gòu)自江蘇魚躍醫(yī)療設(shè)備股份有限公司，微量移液器購(gòu)自德國(guó)艾本德股份公司。MUC5AC酶聯(lián)免疫分析（ELISA）試劑盒，MUC5B酶聯(lián)免疫分析（ELISA）試劑盒，Solarbio 伊紅-蘇木蘭染色液，均購(gòu)自武漢貝茵萊生物有限公司。

1.5.2 唾液的誘導(dǎo)處理 受檢對(duì)象于清晨檢測(cè)前30 min內(nèi)禁食水，并在擬收集標(biāo)本時(shí)，用清水漱口，再讓患者口含英國(guó)Cortecs診斷公司的Omin-SAI唾液采集片，待采集片變?yōu)樗{(lán)色后，將其放置專用管內(nèi)，室溫下采用酶聯(lián)免疫法吸附法對(duì)唾液中黏蛋白MUC5B、MUC7含量進(jìn)行檢測(cè)，試驗(yàn)過程嚴(yán)格按照試劑說明書上的操作進(jìn)行。

2 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPASS22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行，數(shù)據(jù)均用均數(shù)加減標(biāo)準(zhǔn)差表示（x±s）。先進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)和方差齊性檢驗(yàn)，若方差齊性，多組間均數(shù)比較采用方差分析，方差齊采用LSD-t檢驗(yàn)，方差不齊用Tamhanes T2法。P<0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 患者基本資料 COPD頻繁急性加重型組共納入患者60例，其中男性30例，女性30例，年齡47～79歲，平均年齡（65.56±7.92）歲，病程2～20年，平均（9.5±1. 9）年;COPD非頻繁急性加重型共納入患者60例，其中男性30例，女性30例，年齡45～76歲，平均年齡（65.45±6.92）歲，病程3～19年，平均（9.3±1.7）年;健康人群納入60例，其中男性30例，女性30例，年齡45～77歲，平均年齡（65.85±6.95）歲。兩組以上資料在性別、年齡、病程等方面未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）。

3.2 正常人、COPD非頻繁急性加重型、頻繁急性加重型患者唾液中MUC5B、MUC7的比較 與正常人唾液比較，非頻繁急性加重期及頻繁急性加重期患者唾液上清液中的黏蛋白MUC5B、MUC7的含量均升高，組間比較，差異有顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）;與非頻繁急性加重期患者唾液比較，頻繁急性加重期患者唾液上清液中的黏蛋白MUC5B、MUC7的含量均升高，組間比較，差異有顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。結(jié)果見表1。

3.3 正常人、COPD非頻繁急性加重型、頻繁急性加重型患者唾液上清液中各細(xì)胞總數(shù)的比較 與正常人唾液比較，非頻繁急性加重型及頻繁急性加重型患者唾液中的中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞的數(shù)量均顯著高于正常人，組間比較，差異有顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）;與非頻繁急性加重型患者唾液比較，頻繁急性加重型患者唾液上清液中的中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞的數(shù)量均顯著高于非頻繁急性加重型患者，組間比較，差異有顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。結(jié)果見表2。

4 討論

COPD在中醫(yī)學(xué)中被稱為“肺脹”?！胺蚊洝币辉~的提出最早是在《靈樞·脹論》中，“肺脹者，虛滿而喘咳”[14]。張仲景在《金匱要略·肺痿肺癰咳嗽上氣病脈證治第七》中進(jìn)一步描述了肺脹的病機(jī)及癥狀，本病的病機(jī)以肺脾腎虧虛為本，痰瘀互結(jié)為標(biāo)，二者共同引起的本虛標(biāo)實(shí);《素問·咳論》中提到，“五臟六腑，皆令人咳，非獨(dú)肺也”，淺析其意，脾臟為后天之本，生化之源，運(yùn)化水谷精微，內(nèi)養(yǎng)五臟六腑，外養(yǎng)四肢百骸，脾精不濡，肺失所養(yǎng)，乃致其病[15]。俞琪等[16]對(duì)既往報(bào)道的肺脹的證型進(jìn)行歸納發(fā)現(xiàn)，肺脾氣虛在COPD的證型占比最高，臨床中亦有醫(yī)家在研究中得出相似的結(jié)論。中醫(yī)研究發(fā)現(xiàn) COPD 頻繁急性加重型穩(wěn)定期的主要病位在肺、脾、腎三臟，其根源在于肺氣虧虛，肺脾二臟為母子關(guān)系，“脾為生痰之源，肺為貯痰之器”，肺脾二臟氣虛及痰的存在構(gòu)成 COPD 的主要發(fā)病基礎(chǔ)，肺脾氣虛證是其主要證型之一，因此，雖COPD在發(fā)病中證型各不相同，但臨床中以肺脾氣虛多見。

COPD的發(fā)病與氣道黏液的高分泌有關(guān)，在COPD患者使用化痰藥物時(shí)，會(huì)影響?zhàn)さ鞍椎漠a(chǎn)生，從而減輕黏液高分泌的狀態(tài)[17]。因此，氣道的黏液分泌是引發(fā)疾病的重要因素之一[18-19]。本實(shí)驗(yàn)從COPD非頻繁急性加重型和頻繁急性加重型患者分別與體檢健康人群的唾液中MUC7及MUC5B的分泌對(duì)比發(fā)現(xiàn)，COPD非頻繁急性加重型和頻繁急性加重型患者的黏蛋白均高于正常人組，在MUC5B中非頻繁急性加重型患者稍高于正常人群，頻繁急性加重型患者明顯升高，更具有指導(dǎo)意義。MUC7在非頻繁急性加重型及頻繁急性加重型均明顯高于正常人群，在唾液中更具有代表性，患者頻繁急性加重型的MUC5B及MUC7均明顯高于非頻繁急性加重型患者，提示頻繁急性加重型氣道黏液高分泌狀態(tài)較非頻繁急性加重型患者更為強(qiáng)烈。

COPD的疾病發(fā)展除對(duì)氣道黏液高分泌相關(guān)外，也與炎癥細(xì)胞反應(yīng)分泌的介質(zhì)密切相關(guān)。主要由嗜中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等多種炎癥細(xì)胞參與的慢性氣道炎癥。其中炎癥反應(yīng)與中性粒細(xì)胞呈正相關(guān)關(guān)系[20]，當(dāng)急性發(fā)作期時(shí)，中性粒細(xì)胞與主要的趨化因子IL-8相結(jié)合，引起中性粒細(xì)胞的趨化，變形釋放，進(jìn)一步導(dǎo)致炎癥的形成。COPD頻繁急性發(fā)作期時(shí)，肥大細(xì)胞激活嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子[21]，使細(xì)胞聚集，引起炎性細(xì)胞介質(zhì)的釋放，加重炎癥反應(yīng)。而MUC5B作為人體氣道內(nèi)影響纖毛運(yùn)動(dòng)的重要組成之一，對(duì)煙塵、細(xì)菌等外界物質(zhì)起到運(yùn)送至體外的作用，若因炎癥反應(yīng)不能消除，纖毛不能發(fā)揮生理作用，則會(huì)導(dǎo)致炎癥在氣道內(nèi)反復(fù)發(fā)生，造成COPD的逐漸進(jìn)展[8]，進(jìn)而加重COPD患者的病情。本實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，在COPD頻繁急性加重型及非頻繁急性加重型患者唾液中中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞均高于體檢正常人群，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且COPD兩組患者均為成倍增高，其中頻繁急性加重型患者的炎癥因子高于非頻繁急性加重型患者，提示COPD組患者體內(nèi)慢性炎癥的存在，并且在頻繁急性加重型患者中，其慢性炎癥更為嚴(yán)重，這對(duì)于臨床醫(yī)者指導(dǎo)用藥有更重要的意義，在頻繁急性加重型及非頻繁急性加重型患者中均要考慮慢性炎癥的用藥，同時(shí)，在頻繁急性加重型中，要加強(qiáng)抗炎的治療，以使臨床治療COPD收獲更好的療效。

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（收稿日期：2021-01-13 編輯：徐 雯）

基金項(xiàng)目：新疆維吾爾自治區(qū)自然科學(xué)基金（NO：2016D01C147）。

作者簡(jiǎn)介：朱玉龍（1969-），男，蒙古族，碩士，主任醫(yī)師，副教授，研究方向?yàn)楹粑到y(tǒng)疾病。E-mail：xj13319850606@sina.cn