• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    結(jié)核分枝桿菌感染對NLRP3炎性小體活化的調(diào)控作用研究進展

    2021-09-23 13:45:04徐金瑞
    微生物學雜志 2021年4期
    關鍵詞:小體結(jié)構域活化

    劉 蕾, 楊 易, 徐金瑞*

    (1.寧夏大學 西部特色生物資源保護與利用教育部重點實驗室,寧夏 銀川 750021;2.寧夏大學 生命科學學院,寧夏 銀川 750021)

    結(jié)核病(tuberculosis,TB)是一種最常見的慢性細菌性疾病。盡管目前已有治療藥物和疫苗,結(jié)核病在全世界的死亡率依然非常高。結(jié)核分枝桿菌(Mycobacteriumtuberculosis,Mtb)是TB的致病菌,屬于兼性胞內(nèi)菌。巨噬細胞、中性粒細胞、單核細胞及樹突狀細胞等均是Mtb的靶細胞。雖然大多數(shù)(90%~95%)接觸Mtb的個體不會發(fā)展成活動性結(jié)核,但大多都是Mtb的攜帶者,Mtb很可能存在于由免疫細胞聚集而成的肉芽腫的緊密組織中,即所謂的潛伏感染[1]。從潛伏感染或者進行性肺病發(fā)展為活動性結(jié)核病的病例中,因Mtb繁殖不受限制,從而導致病程延長,并伴隨著肺實質(zhì)的破壞。TB仍然是目前影響人類最嚴重的全球性疾病之一[2]。近年來,對TB發(fā)病機制的研究揭示了Mtb感染后引發(fā)宿主免疫反應的分子基礎。大量研究表明,炎性小體在機體免疫反應中發(fā)揮著重要作用,其中對NLRP3炎性小體的研究最為廣泛[3-4]。

    1 炎性小體

    炎性小體是一種多蛋白大分子復合體,炎性小體活化是固有免疫的一部分。炎性小體通過模式識別受體 (pattern recognition receptor,PRR) 識別病原微生物和內(nèi)源性危險信號,即病原相關分子模式(pathogen associated molecular pattern,PAMP)和危險相關分子模式(damage associated molecular pattern,DAMP), 招募并且激活 Caspase-1,剪切 IL-1β 和 IL-18 分子的前體,產(chǎn)生相應成熟的細胞因子IL-1β和IL-18,參與機體對病原體的清除以及誘導適應性免疫應答的產(chǎn)生。目前發(fā)現(xiàn)能夠形成炎性小體的 PRR 主要有 NOD 樣受體(NOD-like receptor,NLR)、AIM2樣受體(AIM2-like receptor,ALR)以及含嘧啶和HIN結(jié)構域的蛋白質(zhì)(Pyrin and HIN domain-containing protein,PYHIN)蛋白家族受體[5]。

    NLRP3 是目前研究最多的炎性小體,最初發(fā)現(xiàn)它與被稱為隱熱蛋白相關的周期性綜合征的遺傳性自身免疫疾病相關,癥狀是皮疹和發(fā)熱,NLRP3突變與90多種疾病相關。細胞外ATP、尿酸晶體、細菌成孔毒素、許多病原微生物,如金黃色葡萄球菌、李斯特菌屬、肺炎克雷伯菌、奈瑟菌屬、白色念珠菌、釀酒酵母菌、仙臺病毒、腺病毒、流感病毒等都能夠激活 NLRP3 炎性小體[6]。

    NLRP1是第一個被描述的炎性小體復合物,在人類中由單個NLRP1基因編碼,在鼠中由NLRP1(a~c)編碼。NLRP1b炎性小體不像NLRP3炎性小體一樣在所有情況下都會導致caspase-1的自身蛋白水解切割,但它仍然能夠切割IL-1β并發(fā)生焦亡。 在人NLRP1中功能獲得突變會導致皮膚病,包括多個自愈性掌跖癌和家族性角化病[7]。研究發(fā)現(xiàn)炭疽芽胞桿菌的致死毒素是小鼠NLRP1的配體,人類NLRP1和鼠NLRP1a/c的生理觸發(fā)因素仍有待發(fā)現(xiàn)。

    NAIP-NLRC4炎性小體對Ⅲ型分泌系統(tǒng)(T3SS)的細菌成分和革蘭陰性細菌的鞭毛蛋白有反應。NAIP蛋白質(zhì)感知細菌T3SS針頭狀復合物和鞭毛蛋白質(zhì),將多個NLRC4蛋白募集到炎性小體組合物中。最近的研究確定NLRC4炎性小體也受到沙門氏菌感染期間S533上的磷酸化過程的調(diào)節(jié),能夠在沙門氏菌感染期間形成包含NLRP3、凋亡相關斑點樣蛋白(apoptosis associated speck like protein containing CARD,ASC)分子、caspase-1和caspase-8的炎性小體復合物[8]。

    AIM2炎性小體在病毒和細胞內(nèi)細菌感染期間檢測細胞胞質(zhì)中的dsDNA以及自身DNA。 AIM2的HIN-200結(jié)構域以序列非依賴性方式介導dsDNA的結(jié)合[9]。

    Pyrin蛋白中的功能獲得性突變最初被發(fā)現(xiàn)與家族性地中海熱相關,家族性地中海熱是人類的自身炎癥性疾病,pyrin蛋白被鑒定為炎性小體復合體的組分。在正常條件下,來自細菌病原體(包括艱難梭菌(TcdB)、副溶血弧菌(VopS))等的Rho-滅活毒素激活pyrin炎性小體[10]。

    小鼠NLRP9b炎性小體近期被發(fā)現(xiàn)可以在腸上皮細胞中被輪狀病毒感染激活。RNA解旋酶Dhx9,可以識別病毒雙鏈RNA,并導致NLRP9b與炎性小體適配子ASC和caspase-1裝配,并導致IL-18成熟和gasdermin D介導的焦亡[11]。

    2 NLRP3炎性小體

    2.1 NLRP3炎性小體的結(jié)構

    NLRP3炎性小體是目前研究最廣泛的炎性小體,在結(jié)核病樣本中檢測到NLRP3炎性小體的激活[3]。NLRP3炎性小體是由NLRP3分子、凋亡相關斑點樣蛋白(apoptosis associated speck like protein containing CARD,ASC)分子、pro-caspase-1分子組成的蛋白復合體(圖1)。NLRP3包含3個結(jié)構域,分別是羧基端富含亮氨酸重復序列(Leucine-rich repeat,LRR)結(jié)構域、中央的核苷酸結(jié)合和寡聚結(jié)構域(nucleotide-binding and oligomenzation,NACHT)以及氨基端的含吡啶結(jié)構的熱蛋白結(jié)構域(pyrin domain,PYD)[12]。

    在危險信號刺激后,NLRP3分子會發(fā)生構象變化并導致自身寡聚化,與接頭蛋白ASC通過PYD-PYD相互作用結(jié)合,ASC再通過CARD結(jié)構域結(jié)合pro-caspase-1,從而完成NLRP3炎性小體的組裝。炎性小體復合物在將Caspase-1前體轉(zhuǎn)化為活化的Caspase-1 p20和 p10中起著關鍵作用,并促進下游IL-1β和IL-18的活化和分泌[13]。

    圖1 NLRP3炎性小體的結(jié)構Fig.1 Simplified structure of NLRP3 inflammsome

    2.2 NLRP3炎性小體活化機制

    NLRP3炎性小體的激活過程分為起始和組裝兩部分。①起始階段:該階段TLR-NF-κB信號通路參與促進NLRP3、pro-IL-1β和pro-IL-18的轉(zhuǎn)錄和表達[14]。c-Jun氨基末端激酶1(c-Jun N-terminal kinase 1,JNK1)磷酸化NLRP3,為下游炎性小體的激活做準備[15]。②激活階段:發(fā)生外界刺激,NLRP3分子自身發(fā)生寡聚化,并通過ASC招募pro-caspase-1,從而完成炎性小體的組裝。NLRP3炎性小體激活后會使線粒體內(nèi)的組分釋放到胞質(zhì)中,釋放組織蛋白酶,并激活下游炎性信號。

    目前,對NLRP3炎性小體激活機制主要包括鉀離子外流、溶酶體破裂、線粒體活性氧簇 (reactive oxygen species,ROS)、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激。①鉀離子外流引起NLRP3炎性小體活化[16](圖2)。P2X嘌呤受體7(P2X7)與ATP結(jié)合后被激活,離子通透性改變,細胞膜上的離子通道開放,胞內(nèi)鉀離子外流,使胞內(nèi)的低鉀環(huán)境激活NLRP3炎性小體[17-18]。最近有研究發(fā)現(xiàn),NIMA相關蛋白激酶7(NIMA-related kinase 7,NEK7)是NLRP3上游的重要分子[19]。NEK7與NLRP3分子的結(jié)合對于NLRP3炎性小體至關重要,研究還發(fā)現(xiàn)NEK7可以調(diào)節(jié)鉀離子流[20],NEK7調(diào)節(jié)下游的IL-1β活化是通過與NLRP3分子的相互作用還是通過調(diào)節(jié)鉀離子流仍然需要進一步研究。②溶酶體膜的破裂引起NLRP3炎性小體活化。溶酶體膜破裂使溶酶體的組分組織蛋白酶B釋放到胞質(zhì)中激活NLRP3炎性小體[21]。③線粒體ROS引起NLRP3炎性小體活化。研究發(fā)現(xiàn),ROS不僅可以直接參與NLRP3炎性小體活化,而且過量ROS還會使細胞內(nèi)產(chǎn)生硫氧還蛋白,胞內(nèi)游離的硫氧還蛋白與NLRP3分子結(jié)合,促進NLRP3炎性小體的激活。④內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激引起的NLRP3炎性小體活化。研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激可以通過核因子κB(nuclear factor kappa-B,NF-κB)蛋白信號通路促進pro-IL-1β的轉(zhuǎn)錄和表達。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激也會引起胞內(nèi)鈣離子濃度升高、線粒體損傷以及下游的ROS升高使NLRP3炎性小體激活[22]。

    另外,在NLRP3分子缺陷型和ASC分子缺陷型細胞中仍然發(fā)現(xiàn)有IL-1β細胞因子的釋放[23-24],caspase1和caspase11雙缺陷型小鼠獲得的樹突狀細胞仍然可以分泌IL-1β和IL-18,雖然比野生型細胞低[25],說明存在NLRP3炎性小體非依賴的方式分泌這些細胞因子。

    3 Mtb感染對NLRP3炎性小體活化的作用

    3.1 Mtb感染對NLRP3炎性小體活化的激活作用

    作為結(jié)核病的標志,Mtb在活動性結(jié)核期間會誘發(fā)全身性炎癥反應。炎癥的分子調(diào)節(jié)與炎性小體的組裝有關。Mtb可以特異性活化NLRP3炎性小體,Mtb觸發(fā)炎性小體激活的程度影響小鼠模型中TB的嚴重程度[26]。

    圖2 NLRP3炎性小體的活化Fig.2 NLRP3 inflammasome activation

    ESX-1系統(tǒng)被認為是Mtb致病性的一個關鍵介質(zhì),缺乏ESX-1的突變株在巨噬細胞內(nèi)復制有缺陷,并且實驗小鼠的結(jié)核病癥狀顯著減輕。Mtb的毒力相關差異區(qū)域1(region of difference 1,RD1)基因編碼ESX-1系統(tǒng)的許多毒力因子,毒力因子釋放到受感染細胞使吞噬體膜破裂,而吞噬體膜破裂是Mtb胞質(zhì)逃逸的重要先決條件[27]。Mtb刺激巨噬細胞釋放成熟的IL-1β,而減毒的牛分枝桿菌BCG缺失RD1區(qū),不能刺激巨噬細胞釋放成熟的IL-1β,說明ESX-1系統(tǒng)是NLRP3炎性小體活化的關鍵因素[17,28]。

    ESX-1系統(tǒng)的各個組成部分如何協(xié)同工作以激活NLRP3炎性小體及產(chǎn)生一個完整的分泌機制還不完全清楚,其效應蛋白的精確功能和性質(zhì)也不清楚。大多數(shù)關于ESX-1系統(tǒng)與免疫元件相互作用的研究都集中在6 kD早期分泌抗原靶(6 kD early secreted antigen target 6, ESAT6)和10 kD培養(yǎng)濾液蛋白(culture filter protein 10, CFP10)上,這兩種底物是Mtb免疫過程中結(jié)合T細胞的主要抗原[29]。這些蛋白質(zhì)以異二聚體的形式分泌,需在共分泌蛋白質(zhì)的輔助下通過分泌裝置[30]。ESAT-6具有膜通透性,通過其膜溶解能力激活NLRP3炎性小體[17,28],ESAT-6缺失的細菌突變體感染能力明顯減弱[31]。除ESAT-6和CFP-10外,一些ESX-1分泌相關蛋白(ESX-1 secretion-associated proteins,Esp)被認為是候選底物,與ESAT-6一起誘導宿主細胞裂解,有利于Mtb的維持。由于ESX-1在細菌效應物向宿主細胞溶膠轉(zhuǎn)移中的重要性,其表達對細胞內(nèi)包括炎性小體在內(nèi)的模式識別受體激活有強烈影響。

    盡管ESAT-6是Mtb非常重要的毒力因子,但最近的研究表明,單獨ESX-1底物與宿主免疫反應之間的相互作用比最初預期的更為復雜。例如,ESAT-6分泌減弱的各種減毒菌株(如H37Ra、DEspC、DEspA)仍然能夠刺激小鼠和人巨噬細胞產(chǎn)生IL-1β[32]。這表明其他ESX-1底物也可以在吞噬體膜上穿孔及誘發(fā)后續(xù)的炎性反應,這些底物在Mtb侵染細胞中發(fā)揮的作用仍需要進一步的研究。

    除ESX-1,研究人員發(fā)現(xiàn)ESX-5在Mtb感染巨噬細胞后也可引起分泌IL-1β[33]。Mtb的 ESX-5突變株在體內(nèi)的生長減慢,表明ESX-5可能也與Mtb的毒力有關[34]。ESX-5激活炎性小體的機制仍然需要進一步研究。

    除了分泌系統(tǒng)分泌的相關蛋白外,研究還發(fā)現(xiàn)Mtb的雙鏈RNA可以使Caspase-1激活。將Mtb未處理的總RNA和RNase I(降解單鏈RNA)處理過的總RNA,RNase III(降解雙鏈RNA)處理過的RNA分別轉(zhuǎn)染到細胞中,發(fā)現(xiàn)未處理的總RNA和RNase I處理過的總RNA都可以使Caspase-1活化,但是未處理的總RNA和RNase I處理過的總RNA不能使Caspase-1活化,說明Mtb雙鏈RNA可以特異地使NLRP3炎性小體激活[35]。

    3.2 Mtb感染對NLRP3炎性小體活化的抑制作用

    在Mtb感染后,炎性小體的活化有助于細胞清除Mtb,限制Mtb的生存和遷移。但是在大多數(shù)情況下,感染不會導致疾病,因為芽胞桿菌已經(jīng)進化出逃避炎性小體活化的策略,與免疫反應保持平衡,從而保持潛伏數(shù)十年[36]。機體對抗Mtb免疫反應的一個標志是肉芽腫的形成,肉芽腫內(nèi)一些被感染的細胞發(fā)生壞死,形成一個無細胞的中央?yún)^(qū),Mtb在此處繼續(xù)留在肉芽腫內(nèi)。研究發(fā)現(xiàn),Mtb強毒株可能通過鋅離子依賴的金屬蛋白酶1(Zn-metalloprotease,Zmp1)和酪氨酸磷酸酶A(tyrosine phosphatase,Ptp A)調(diào)節(jié)宿主代謝,直接或間接抑制NLRP3炎性小體,但其具體機制仍有待進一步研究。

    研究發(fā)現(xiàn),Zmp1可以抑制吞噬體溶酶體的融合[37]和限制IL-1β的產(chǎn)生和激活,有助于Mtb的逃逸和增殖。通過用Zmp1缺失或減弱的Mtb感染巨噬細胞,觸發(fā)了NLRP3炎性小體的激活,導致IL-1β分泌增加,含Mtb的吞噬體成熟增強,巨噬細胞對Mtb的清除增加,以及被氣溶膠感染的小鼠肺部載菌量降低[38]。通過使用不能抑制IL-1β產(chǎn)生的Zmp1 Mtb突變體,證實了在TB動物模型中,吞噬體成熟的阻滯、Mtb細胞內(nèi)存活和完全毒力都依賴于Mtb對炎性小體激活的主動抑制作用[38]。

    Ptp A抑制宿主先天免疫信號通路。在細胞質(zhì)中,Ptp A抑制JNK/p38 MAPK和NF-κB信號通路[39],JNK/p38 MAPK和NF-κB信號通路進而影響NLRP3 炎性小體組分的轉(zhuǎn)錄[40]。在吞噬體的成熟過程中,Ptp A可促進吞噬體的組成通過質(zhì)膜分子再利用和依次獲得早期內(nèi)體、晚期內(nèi)體和溶酶體相關分子發(fā)生改變,進而抑制吞噬體與溶酶體的融合及吞噬體的酸化[41],發(fā)揮對NLRP3炎性小體活化的抑制作用[42]。在細胞核中,Ptp A具有調(diào)節(jié)宿主細胞的免疫、遷移、增殖等基因表達的作用[43]。Ptp A對NLRP3炎性小體活化的調(diào)控機制仍需要進一步的研究。

    4 展 望

    本文綜述了NLRP3炎性小體活化的機制及Mtb感染對NLRP3炎性小體活化的調(diào)控作用。通過在Mtb感染的不同時期,對NLRP3炎性小體進行與Mtb感染相反的調(diào)控,可能對控制Mtb在體內(nèi)的侵染、增殖、遷移等起到有效的控制作用,從而有效控制結(jié)核病的發(fā)展。盡管在Mtb感染后NLRP3 炎性小體的活化研究目前已經(jīng)取得了很大進展,但尚有很多問題亟需解決,包括NLRP3炎性小體在Mtb感染后參與調(diào)控的具體途徑,NLRP3炎性小體在Mtb感染后與其他信號通路之間的相互調(diào)控與聯(lián)系,以及NLRP3炎性小體在Mtb感染中具體的作用機制等。對Mtb感染期間NLRP3炎性小體活化的更全面了解將為結(jié)核的有效宿主導向治療或輔助治療提供新的潛在靶點。

    猜你喜歡
    小體結(jié)構域活化
    無Sn-Pd活化法制備PANI/Cu導電織物
    小學生活化寫作教學思考
    蛋白質(zhì)結(jié)構域劃分方法及在線服務綜述
    一種優(yōu)化小鼠成纖維細胞中自噬小體示蹤的方法
    重組綠豆BBI(6-33)結(jié)構域的抗腫瘤作用分析
    組蛋白甲基化酶Set2片段調(diào)控SET結(jié)構域催化活性的探討
    炎癥小體與腎臟炎癥研究進展
    NLRP3炎癥小體與動脈粥樣硬化的研究進展
    泛素結(jié)合結(jié)構域與泛素化信號的識別
    細胞漿內(nèi)含有Auer樣桿狀小體的骨髓瘤1例
    观看免费一级毛片| 99国产精品一区二区三区| 国产成人av教育| 久久久水蜜桃国产精品网| 97碰自拍视频| 最新美女视频免费是黄的| 在线观看免费日韩欧美大片| 国产黄色小视频在线观看| 舔av片在线| 天天躁夜夜躁狠狠躁躁| 欧美一级a爱片免费观看看 | 午夜福利在线观看吧| 婷婷六月久久综合丁香| 日韩免费av在线播放| 亚洲人成网站在线播放欧美日韩| 亚洲国产日韩欧美精品在线观看 | 一级黄色大片毛片| 亚洲国产欧美网| 免费看日本二区| 99热只有精品国产| 国产精品1区2区在线观看.| 性欧美人与动物交配| 三级毛片av免费| 欧美人与性动交α欧美精品济南到| 性色av乱码一区二区三区2| x7x7x7水蜜桃| 最近最新中文字幕大全免费视频| 少妇被粗大的猛进出69影院| 久久久国产欧美日韩av| 亚洲精品一区av在线观看| 亚洲精品在线美女| 看黄色毛片网站| 淫妇啪啪啪对白视频| 性欧美人与动物交配| 中国美女看黄片| 一个人免费在线观看电影 | 亚洲精品在线观看二区| 成人高潮视频无遮挡免费网站| 国产97色在线日韩免费| 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o| 听说在线观看完整版免费高清| 亚洲中文av在线| 露出奶头的视频| 嫩草影视91久久| 真人做人爱边吃奶动态| 夜夜夜夜夜久久久久| av视频在线观看入口| 天堂动漫精品| 色在线成人网| 身体一侧抽搐| 久久久久免费精品人妻一区二区| 50天的宝宝边吃奶边哭怎么回事| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久| 1024视频免费在线观看| 一进一出好大好爽视频| 欧美一区二区精品小视频在线| 亚洲午夜理论影院| xxxwww97欧美| 中亚洲国语对白在线视频| АⅤ资源中文在线天堂| 99国产极品粉嫩在线观看| 手机成人av网站| 精品国产乱子伦一区二区三区| 最近在线观看免费完整版| 99在线人妻在线中文字幕| 免费av毛片视频| 岛国视频午夜一区免费看| 男女床上黄色一级片免费看| 午夜福利18| 91字幕亚洲| 好男人电影高清在线观看| 欧美日本视频| 国产精品久久电影中文字幕| 久久亚洲真实| 俄罗斯特黄特色一大片| 国产成人精品无人区| 国模一区二区三区四区视频 | 亚洲精品中文字幕在线视频| 国产精品亚洲一级av第二区| 久久久久久九九精品二区国产 | 在线观看免费日韩欧美大片| 在线观看午夜福利视频| 国产精品精品国产色婷婷| 日韩中文字幕欧美一区二区| 少妇熟女aⅴ在线视频| 欧美最黄视频在线播放免费| 日日爽夜夜爽网站| 亚洲精品av麻豆狂野| 国产又黄又爽又无遮挡在线| 亚洲五月天丁香| 99精品欧美一区二区三区四区| 国产三级中文精品| 成人高潮视频无遮挡免费网站| 看黄色毛片网站| 99久久99久久久精品蜜桃| 中文字幕高清在线视频| 在线国产一区二区在线| 亚洲avbb在线观看| 精品日产1卡2卡| 亚洲精华国产精华精| 国产高清激情床上av| 宅男免费午夜| 久久久国产精品麻豆| 欧美一区二区国产精品久久精品 | 久久精品影院6| 黄片小视频在线播放| 欧美黑人欧美精品刺激| 久久婷婷人人爽人人干人人爱| 亚洲美女黄片视频| 妹子高潮喷水视频| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 久久 成人 亚洲| 波多野结衣巨乳人妻| 免费一级毛片在线播放高清视频| 亚洲avbb在线观看| 99久久国产精品久久久| 给我免费播放毛片高清在线观看| 亚洲黑人精品在线| 听说在线观看完整版免费高清| 国产精品一区二区三区四区久久| 久久精品夜夜夜夜夜久久蜜豆 | 日韩欧美国产一区二区入口| 久久久久久人人人人人| 国产亚洲av高清不卡| 精品高清国产在线一区| 久久午夜综合久久蜜桃| 少妇的丰满在线观看| 久99久视频精品免费| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片| 亚洲狠狠婷婷综合久久图片| 国产精品,欧美在线| 国产一区二区在线观看日韩 | 久久这里只有精品中国| 精品人妻1区二区| 人妻夜夜爽99麻豆av| 在线观看66精品国产| 国产亚洲精品av在线| 真人做人爱边吃奶动态| 欧美一级毛片孕妇| 久9热在线精品视频| 国产熟女午夜一区二区三区| 久9热在线精品视频| 亚洲欧美一区二区三区黑人| 国产高清视频在线观看网站| 中文字幕人成人乱码亚洲影| av国产免费在线观看| 免费av毛片视频| 国产精品九九99| 中文字幕熟女人妻在线| 久久婷婷人人爽人人干人人爱| 久久精品夜夜夜夜夜久久蜜豆 | 狠狠狠狠99中文字幕| 99riav亚洲国产免费| 99久久无色码亚洲精品果冻| 在线免费观看的www视频| 午夜免费观看网址| 久久精品人妻少妇| 不卡av一区二区三区| 亚洲第一欧美日韩一区二区三区| 91麻豆av在线| 精品一区二区三区av网在线观看| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看 | 天堂动漫精品| 欧美日本亚洲视频在线播放| 亚洲精品久久成人aⅴ小说| 他把我摸到了高潮在线观看| 黄片小视频在线播放| 天天添夜夜摸| 久久精品91无色码中文字幕| 国产熟女午夜一区二区三区| 欧美日韩乱码在线| 亚洲黑人精品在线| 欧美日韩福利视频一区二区| 欧美色视频一区免费| 99精品久久久久人妻精品| 最近在线观看免费完整版| 久久精品国产99精品国产亚洲性色| 欧洲精品卡2卡3卡4卡5卡区| √禁漫天堂资源中文www| 男插女下体视频免费在线播放| 亚洲男人天堂网一区| 91成年电影在线观看| 成人午夜高清在线视频| 精品欧美国产一区二区三| 青草久久国产| 丝袜人妻中文字幕| 国产成人精品无人区| 国产精品 国内视频| 日韩高清综合在线| 精品熟女少妇八av免费久了| 国产高清视频在线观看网站| av有码第一页| 久久久精品欧美日韩精品| 亚洲国产欧美一区二区综合| 国产欧美日韩一区二区精品| 给我免费播放毛片高清在线观看| 69av精品久久久久久| 岛国在线免费视频观看| 狠狠狠狠99中文字幕| 99国产精品一区二区蜜桃av| 69av精品久久久久久| 免费搜索国产男女视频| 色播亚洲综合网| 国产精品久久视频播放| a在线观看视频网站| 日韩高清综合在线| 91国产中文字幕| 制服诱惑二区| 一级作爱视频免费观看| 亚洲一卡2卡3卡4卡5卡精品中文| av福利片在线| 亚洲成人久久爱视频| x7x7x7水蜜桃| 精品午夜福利视频在线观看一区| 一级片免费观看大全| 日本一二三区视频观看| 久久久国产成人精品二区| 国产精品一区二区免费欧美| 成人高潮视频无遮挡免费网站| 特级一级黄色大片| 免费无遮挡裸体视频| 国产精品免费视频内射| 国产视频一区二区在线看| 亚洲av成人不卡在线观看播放网| 1024香蕉在线观看| 黄频高清免费视频| 亚洲av第一区精品v没综合| 国产成人精品久久二区二区91| 给我免费播放毛片高清在线观看| 成年女人毛片免费观看观看9| 91大片在线观看| 黑人操中国人逼视频| 亚洲欧美日韩东京热| 精品一区二区三区av网在线观看| 99热这里只有精品一区 | 国产亚洲欧美在线一区二区| 丝袜人妻中文字幕| 午夜福利成人在线免费观看| 亚洲成av人片在线播放无| 国产激情偷乱视频一区二区| 亚洲av中文字字幕乱码综合| 欧美乱色亚洲激情| 久久久久国产精品人妻aⅴ院| 亚洲电影在线观看av| 好男人电影高清在线观看| 男人舔女人下体高潮全视频| 久久久久久久午夜电影| 男插女下体视频免费在线播放| 女警被强在线播放| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 正在播放国产对白刺激| 国产精品免费视频内射| 精品国产亚洲在线| 成人三级黄色视频| 色噜噜av男人的天堂激情| 亚洲精品粉嫩美女一区| 亚洲av第一区精品v没综合| 给我免费播放毛片高清在线观看| 国产成人影院久久av| 中亚洲国语对白在线视频| 亚洲人成伊人成综合网2020| 超碰成人久久| 免费看a级黄色片| 亚洲无线在线观看| 女警被强在线播放| 欧美高清成人免费视频www| 国产精品99久久99久久久不卡| 搡老岳熟女国产| 久久久国产精品麻豆| 可以在线观看的亚洲视频| 日韩欧美在线二视频| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 亚洲乱码一区二区免费版| 国产精品日韩av在线免费观看| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片| 国产av一区在线观看免费| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看 | 91字幕亚洲| 亚洲无线在线观看| 男女之事视频高清在线观看| 好男人在线观看高清免费视频| 日本一本二区三区精品| 午夜精品久久久久久毛片777| 88av欧美| 国产成人精品久久二区二区91| 亚洲免费av在线视频| 日韩欧美在线乱码| 又粗又爽又猛毛片免费看| 日本 av在线| 亚洲国产欧洲综合997久久,| 久久久久国内视频| 国产精品 欧美亚洲| 国产精品亚洲一级av第二区| 精品乱码久久久久久99久播| 91国产中文字幕| 人妻丰满熟妇av一区二区三区| 在线观看66精品国产| 精品无人区乱码1区二区| 色在线成人网| 男人舔奶头视频| www日本在线高清视频| 亚洲在线自拍视频| 亚洲av片天天在线观看| 成人精品一区二区免费| 成人永久免费在线观看视频| 97超级碰碰碰精品色视频在线观看| 日韩欧美 国产精品| www.精华液| 久久这里只有精品19| 婷婷丁香在线五月| 亚洲免费av在线视频| 很黄的视频免费| 精品欧美一区二区三区在线| 一卡2卡三卡四卡精品乱码亚洲| 欧美中文日本在线观看视频| 欧美一级毛片孕妇| 观看免费一级毛片| 欧美最黄视频在线播放免费| 亚洲av成人一区二区三| 黄色成人免费大全| 91字幕亚洲| 天天躁夜夜躁狠狠躁躁| 国产99白浆流出| 一边摸一边做爽爽视频免费| 亚洲专区国产一区二区| 国产亚洲精品综合一区在线观看 | 村上凉子中文字幕在线| 一级黄色大片毛片| 香蕉久久夜色| 岛国在线观看网站| 97人妻精品一区二区三区麻豆| 国产亚洲欧美在线一区二区| 亚洲色图 男人天堂 中文字幕| 久久热在线av| 色老头精品视频在线观看| 欧美日韩中文字幕国产精品一区二区三区| 欧美又色又爽又黄视频| 午夜影院日韩av| 亚洲国产欧美人成| 桃红色精品国产亚洲av| 首页视频小说图片口味搜索| 特大巨黑吊av在线直播| 免费在线观看成人毛片| 首页视频小说图片口味搜索| 日韩大尺度精品在线看网址| 精品久久久久久久毛片微露脸| 一个人免费在线观看电影 | 日韩精品免费视频一区二区三区| 欧美zozozo另类| 亚洲avbb在线观看| 精品一区二区三区视频在线观看免费| 五月伊人婷婷丁香| 亚洲五月天丁香| 男人舔女人的私密视频| 亚洲人成网站高清观看| 久久久久久免费高清国产稀缺| 亚洲熟妇中文字幕五十中出| 99在线视频只有这里精品首页| 日韩三级视频一区二区三区| 在线观看午夜福利视频| 久久伊人香网站| 老司机午夜福利在线观看视频| 中文字幕高清在线视频| 国产又色又爽无遮挡免费看| 国产av又大| 9191精品国产免费久久| av在线播放免费不卡| 亚洲九九香蕉| 久久草成人影院| 午夜日韩欧美国产| 日韩成人在线观看一区二区三区| 少妇裸体淫交视频免费看高清 | 成年人黄色毛片网站| 亚洲欧美日韩高清在线视频| 国产高清视频在线播放一区| 成人特级黄色片久久久久久久| 日本一本二区三区精品| 欧美三级亚洲精品| 淫秽高清视频在线观看| e午夜精品久久久久久久| 亚洲欧美日韩东京热| 国产精品av视频在线免费观看| 男人的好看免费观看在线视频 | 婷婷精品国产亚洲av在线| 一夜夜www| 国产精品永久免费网站| 不卡一级毛片| 舔av片在线| 一卡2卡三卡四卡精品乱码亚洲| 麻豆成人av在线观看| 88av欧美| 不卡一级毛片| 18禁观看日本| 亚洲狠狠婷婷综合久久图片| 久久精品91无色码中文字幕| 免费在线观看成人毛片| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久| 女人爽到高潮嗷嗷叫在线视频| 天天躁夜夜躁狠狠躁躁| 香蕉丝袜av| 高清在线国产一区| 日本免费一区二区三区高清不卡| 久久中文字幕人妻熟女| 一卡2卡三卡四卡精品乱码亚洲| 精品不卡国产一区二区三区| 天堂√8在线中文| 97超级碰碰碰精品色视频在线观看| 亚洲午夜精品一区,二区,三区| 欧美黑人欧美精品刺激| 欧美色欧美亚洲另类二区| av福利片在线观看| 亚洲精品美女久久av网站| 国产单亲对白刺激| 精品国产亚洲在线| 国产亚洲精品久久久久5区| 日本三级黄在线观看| 亚洲色图av天堂| 亚洲一码二码三码区别大吗| 亚洲午夜精品一区,二区,三区| 国产精品久久久久久人妻精品电影| 国产精品永久免费网站| 国产精品电影一区二区三区| 欧美日韩福利视频一区二区| 人妻丰满熟妇av一区二区三区| 不卡一级毛片| 最近视频中文字幕2019在线8| 久久热在线av| 日韩欧美精品v在线| 中亚洲国语对白在线视频| 亚洲精品av麻豆狂野| 久久久久久免费高清国产稀缺| av在线播放免费不卡| 国产一区二区在线av高清观看| 麻豆av在线久日| 中文字幕最新亚洲高清| 欧美三级亚洲精品| 香蕉丝袜av| 亚洲人成网站高清观看| 日韩欧美精品v在线| 男人的好看免费观看在线视频 | 天天躁狠狠躁夜夜躁狠狠躁| 岛国视频午夜一区免费看| 女警被强在线播放| 老司机在亚洲福利影院| 成人亚洲精品av一区二区| 黑人巨大精品欧美一区二区mp4| 亚洲精品粉嫩美女一区| 99热这里只有精品一区 | 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| 日韩免费av在线播放| 色精品久久人妻99蜜桃| 真人做人爱边吃奶动态| 婷婷六月久久综合丁香| 久久久精品国产亚洲av高清涩受| 国产精品98久久久久久宅男小说| 琪琪午夜伦伦电影理论片6080| 熟女少妇亚洲综合色aaa.| 久久久久久九九精品二区国产 | 欧美性长视频在线观看| 国产亚洲欧美在线一区二区| 黄色丝袜av网址大全| 老汉色∧v一级毛片| 欧美日韩一级在线毛片| 亚洲精品一区av在线观看| 欧美中文日本在线观看视频| 久久这里只有精品中国| 日本一本二区三区精品| 久久久国产精品麻豆| 国产伦在线观看视频一区| 日韩av在线大香蕉| 亚洲 欧美 日韩 在线 免费| 久99久视频精品免费| 国产亚洲精品第一综合不卡| 可以免费在线观看a视频的电影网站| 国产高清激情床上av| 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| 国产精品免费一区二区三区在线| 啦啦啦韩国在线观看视频| 中文字幕熟女人妻在线| 在线十欧美十亚洲十日本专区| 国产成人精品久久二区二区91| 国产视频一区二区在线看| 香蕉国产在线看| 神马国产精品三级电影在线观看 | 国产精品,欧美在线| 波多野结衣高清无吗| 亚洲一区高清亚洲精品| 日韩欧美一区二区三区在线观看| 啦啦啦韩国在线观看视频| 欧美性猛交╳xxx乱大交人| 亚洲va日本ⅴa欧美va伊人久久| 99久久无色码亚洲精品果冻| 精品国产超薄肉色丝袜足j| 热99re8久久精品国产| 日韩成人在线观看一区二区三区| 精品久久久久久久久久久久久| 欧美黑人精品巨大| 欧美一级a爱片免费观看看 | 日韩精品中文字幕看吧| 给我免费播放毛片高清在线观看| 波多野结衣高清无吗| 欧美极品一区二区三区四区| 亚洲18禁久久av| 久久久久久久久中文| 久久久久久久精品吃奶| 久久精品91蜜桃| 亚洲欧美激情综合另类| 久久精品国产亚洲av香蕉五月| 黄色a级毛片大全视频| a级毛片a级免费在线| 国内精品一区二区在线观看| 毛片女人毛片| 午夜福利18| 在线播放国产精品三级| 国产精品日韩av在线免费观看| 欧美日本视频| 欧美在线一区亚洲| 日本黄色视频三级网站网址| 久久香蕉激情| 国产亚洲精品第一综合不卡| 国产激情久久老熟女| 午夜免费观看网址| 成人一区二区视频在线观看| 久久久精品欧美日韩精品| 国产成+人综合+亚洲专区| 亚洲黑人精品在线| 日韩中文字幕欧美一区二区| 欧美人与性动交α欧美精品济南到| 三级男女做爰猛烈吃奶摸视频| 午夜亚洲福利在线播放| 婷婷精品国产亚洲av| 禁无遮挡网站| 久久欧美精品欧美久久欧美| 少妇的丰满在线观看| 亚洲美女视频黄频| 黑人欧美特级aaaaaa片| 色综合站精品国产| 亚洲欧美日韩东京热| 这个男人来自地球电影免费观看| 一进一出抽搐gif免费好疼| e午夜精品久久久久久久| av在线播放免费不卡| xxx96com| 亚洲九九香蕉| 国产精品1区2区在线观看.| tocl精华| 亚洲国产精品999在线| 欧美成人免费av一区二区三区| 1024香蕉在线观看| 日日爽夜夜爽网站| 亚洲男人天堂网一区| 少妇的丰满在线观看| 久久久国产成人精品二区| 成人av一区二区三区在线看| 一本久久中文字幕| 久久国产精品影院| a级毛片在线看网站| 又黄又粗又硬又大视频| 欧美性猛交黑人性爽| 国产精品电影一区二区三区| 久久久久久久久久黄片| 午夜成年电影在线免费观看| 国产精品久久久久久亚洲av鲁大| 亚洲色图 男人天堂 中文字幕| 国产精品野战在线观看| 男女床上黄色一级片免费看| 国产aⅴ精品一区二区三区波| 草草在线视频免费看| 99热这里只有精品一区 | 亚洲黑人精品在线| 欧美性长视频在线观看| 久久久水蜜桃国产精品网| 观看免费一级毛片| 女人高潮潮喷娇喘18禁视频| 丝袜人妻中文字幕| 亚洲最大成人中文| 欧美日韩乱码在线| 国产午夜精品论理片| 久久久久久久精品吃奶| 少妇熟女aⅴ在线视频| 夜夜爽天天搞| 久久精品91蜜桃| 国产精品美女特级片免费视频播放器 | 一本久久中文字幕| 欧美日韩黄片免| 国产精品美女特级片免费视频播放器 | 亚洲国产欧美网| av在线天堂中文字幕| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看 | 国产v大片淫在线免费观看| 亚洲美女视频黄频| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图| 亚洲熟妇熟女久久| 在线观看舔阴道视频| 亚洲av熟女| 在线a可以看的网站| 午夜精品久久久久久毛片777| 国产精品久久久久久亚洲av鲁大| 成年女人毛片免费观看观看9| 一区福利在线观看| 久久热在线av| 视频区欧美日本亚洲| 熟妇人妻久久中文字幕3abv| 18禁美女被吸乳视频| 一区二区三区激情视频| 精品日产1卡2卡| 99精品欧美一区二区三区四区| 黄色a级毛片大全视频| 欧美性猛交黑人性爽| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 欧美三级亚洲精品| 一本久久中文字幕| 12—13女人毛片做爰片一| 欧美日韩一级在线毛片| 国产午夜福利久久久久久|