活血化瘀類(lèi)中藥治療子宮內(nèi)膜異位癥作用 機(jī)制的研究進(jìn)展

孟繁詞 張?zhí)鞁? 于洋 韓瑩 叢慧芳

〔摘要〕 子宮內(nèi)膜異位癥是一種激素依賴(lài)性疾病，已成為婦科及生殖醫(yī)學(xué)科的難題，長(zhǎng)期困擾女性，嚴(yán)重影響了育齡期婦女的生活質(zhì)量。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為血瘀是本病的基本病機(jī)，在治療上當(dāng)著重選擇活血化瘀類(lèi)中藥。綜合2016年至2021年國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)資料，從下調(diào)炎癥因子的相對(duì)表達(dá)、誘導(dǎo)異位內(nèi)膜細(xì)胞凋亡、抑制血管生成、調(diào)節(jié)腸道菌群、免疫調(diào)節(jié)等方面闡明活血化瘀類(lèi)中藥治療子宮內(nèi)膜異位癥的作用途徑及靶點(diǎn)，使其作用機(jī)制得到更全面的揭示。

〔關(guān)鍵詞〕 子宮內(nèi)膜異位癥;血瘀;中藥;活血化瘀;作用機(jī)制

〔中圖分類(lèi)號(hào)〕R271.19? ? ? ?〔文獻(xiàn)標(biāo)志碼〕A? ? ? ?〔文章編號(hào)〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2021.08.030

Research Progress on Mechanism of Endometriosis Treated by Traditional Chinese

Medicine of Promoting Blood Circulation and Removing Blood Stasis

MENG Fanci1， ZHANG Tianchan2， YU Yang2， HAN Ying1， CONG Huifang2*

（1. Heilongjiang University of Chinese Medicine， Harbin， Heilongjiang 150040， China; 2. The Second Affiliated Hospital of Heilongjiang University of Chinese Medicine， Harbin， Heilongjiang 150001， China）

〔Abstract〕 Endometriosis is a hormone dependent disease， which has become a difficult problem in gynecology and reproductive medicine. It has long plagued women and seriously affected the quality of life of women of childbearing age. Traditional Chinese medicine believes that blood stasis is the basic pathogenesis of the disease， and should focus on promoting blood circulation and removing blood stasis. Therefore， based on the relevant literature at home and abroad from 2016 to 2021， the author elucidates the pathway and target of traditional Chinese medicine for promoting blood circulation and removing blood stasis in the treatment of endometriosis： down regulating the relative expression of inflammatory factors， inducing apoptosis of ectopic endometrial cells， inhibiting angiogenesis， regulating intestinal flora， immune regulation and so on， so as to reveal its mechanism more comprehensively.

〔Keywords〕 endometriosis; blood stasis; traditional Chinese medicine; promoting blood circulation and removing blood stasis; mechanism of action

子宮內(nèi)膜異位癥（endometriosis， EMs）是一種慢性炎癥性疾病，本質(zhì)為良性疾病，但具有惡性腫瘤的復(fù)發(fā)性高、侵襲性強(qiáng)的臨床特征，其主要特征為具有生長(zhǎng)功能的子宮內(nèi)膜腺體和間質(zhì)種植于子宮體腔以外的部位，以進(jìn)行性加重的痛經(jīng)、慢性盆腔痛、性交痛以及不孕等為主要表現(xiàn)[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，本病在育齡期女性中的發(fā)病率高達(dá)10%，且呈逐年上升的趨勢(shì)[2]。西醫(yī)主要采用激素類(lèi)藥物及手術(shù)治療[3]，口服激素類(lèi)藥物雖然可暫時(shí)緩解癥狀，但不良反應(yīng)較多且患者耐受性差，手術(shù)治療也面臨需要多次重復(fù)手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)[4]。與西醫(yī)相比，中醫(yī)以整體觀念為指導(dǎo)，能夠有效改善臨床癥狀、提高受孕率、控制局部病灶，具有見(jiàn)效快、復(fù)發(fā)率低、遠(yuǎn)期療效穩(wěn)定的優(yōu)勢(shì)[5]，因此，尋找有效的治療方法成為婦科和生殖領(lǐng)域的焦點(diǎn)。

中醫(yī)古籍中無(wú)法查到EMs對(duì)應(yīng)的病名，然而根據(jù)EMs的癥狀，可將其歸屬于“痛經(jīng)”“癥瘕”“不孕”等范疇。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為EMs是由于異位內(nèi)膜周期性出血導(dǎo)致，屬于中醫(yī)學(xué)“離經(jīng)之血”的范疇，《血證論》中記載：“離經(jīng)之血……亦是瘀血”。可見(jiàn)，EMs的主要病機(jī)是“瘀血”。瘀血阻滯沖任、胞宮，經(jīng)行不暢，不通則痛則發(fā)為痛經(jīng);瘀血阻滯，血不歸經(jīng)，則月經(jīng)過(guò)多;瘀阻沖任、胞宮，胞脈受阻，則不能成孕。在研究中也證實(shí)了活血化瘀類(lèi)中藥能夠有效治療EMs[6]，本文旨在從EMs發(fā)病因素方面，如炎癥免疫因素、血管生成和侵襲因素、腸道菌群失調(diào)因素等方面，梳理活血化瘀類(lèi)中藥復(fù)方、單味藥及其化學(xué)成分治療EMs的潛在作用機(jī)制，為防治EMs的臨床用藥和后期研究提供參考。

1 活血化瘀中藥作用機(jī)制

1.1? 下調(diào)炎癥因子的相對(duì)表達(dá)

目前，EMs的發(fā)病機(jī)制主要有經(jīng)血逆流學(xué)說(shuō)和子宮內(nèi)膜種植學(xué)說(shuō)，反復(fù)的出血引起局部炎癥反應(yīng)，而微環(huán)境的改變是異位種植和子宮內(nèi)膜組織生長(zhǎng)的關(guān)鍵，進(jìn)而促進(jìn)了EMs的形成[7]。研究[8]發(fā)現(xiàn)，EMs患者與正常女性之間，炎癥因子的表達(dá)存在差異，包括腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α， TNF-α），白細(xì)胞介素-1（interlenkin-1， IL-1）、IL-6、IL-8、IL-17及IL-22等，炎癥因子在異位內(nèi)膜種植和生長(zhǎng)的各個(gè)環(huán)節(jié)均有著至關(guān)重要的作用，炎癥因子的水平高低與疾病的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。一些中藥的主要成分能夠抑制炎癥因子的表達(dá)，如莪術(shù)醇、丹參提取物、人參皂苷Rf均對(duì)炎癥因子表現(xiàn)出明顯的抑制作用，從而改善EMs[9-11]。Zhuang M F等[12]發(fā)現(xiàn)，具有活血化瘀功效的紅藤方能夠下調(diào)大鼠腹膜液中IL-1、IL-2、IL-6和TNF-α的水平，抑制大鼠腹腔內(nèi)的炎癥反應(yīng)，發(fā)揮治療作用。Zhong Y C等[13]運(yùn)用丹莪婦康煎膏治療EMs患者，治療后患者TNF-α和IL-6水平明顯下降。研究[14]發(fā)現(xiàn)，有活血、化瘀、行氣作用的丹莪內(nèi)異方能夠?qū)Ms大鼠血清中高水平的IL-6及TNF-α降低，減少炎癥因子的釋放，改善炎癥反應(yīng)。

1.2? 誘導(dǎo)異位內(nèi)膜細(xì)胞凋亡

凋亡是一種活躍的排他性分子過(guò)程，正常情況下，子宮內(nèi)膜周期性增生及脫落，通過(guò)功能層子宮內(nèi)膜細(xì)胞的凋亡達(dá)到自身穩(wěn)態(tài)。對(duì)于EMs患者來(lái)說(shuō)，在位內(nèi)膜以及異位內(nèi)膜的內(nèi)膜細(xì)胞增殖與凋亡的能力失去平衡，最終導(dǎo)致了疾病的發(fā)生，與EMs相關(guān)的凋亡基因主要有B細(xì)胞淋巴瘤/白血病-2（B-cell lymphoma-2， Bcl-2）、Bcl-2相關(guān)X蛋白（B-cell lymphoma-2-associated X protein， Bax）、腫瘤抑制基因P53、存活蛋白（survivin），以及脂肪酸合成酶和含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶蛋白等[15]。在之前的研究[16]中已經(jīng)證實(shí)了具有活血作用的中藥紫草提取物能夠誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。進(jìn)一步的研究[17]中發(fā)現(xiàn)，紫草提取物在子宮內(nèi)膜異位病灶中也表現(xiàn)出作用，其能夠調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜異位病灶中細(xì)胞凋亡抑制基因Bcl-2的表達(dá)，且高濃度的作用更好。此外，桃仁祛瘀湯治療后的EMs大鼠，survivin的表達(dá)明顯受到抑制，P53的表達(dá)明顯上調(diào)，能夠誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜異位細(xì)胞凋亡、抑制子宮內(nèi)膜異位細(xì)胞的增殖[18]。羅氏內(nèi)異方是由羅元愷教授創(chuàng)制，方由益母草、土鱉蟲(chóng)、桃仁、五靈脂、蒲黃等組成，旨在活血行氣，該方能導(dǎo)致異位內(nèi)膜組織明顯變薄、固有層間質(zhì)出現(xiàn)萎縮，除此之外，還能下調(diào)Bcl-2蛋白的表達(dá)、升高Bax蛋白的表達(dá)[19]。Li S等[20]實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)，蔡氏內(nèi)異方能顯著抑制EMs大鼠泛素特異性蛋白酶10（ubiquitin-specific protease 10， USP10）和Bcl-2的表達(dá)，USP10能夠通過(guò)泛素依賴(lài)的蛋白分解代謝等途徑調(diào)控細(xì)胞的增殖與凋亡，從而發(fā)揮治療作用。

近幾年，有研究[21]發(fā)現(xiàn)微小RNA（miRNA）與EMs的發(fā)生發(fā)展有一定相關(guān)性，miRNA是一組具有22～24個(gè)核苷酸的非編碼單鏈RNA，在細(xì)胞分化、增殖、凋亡等過(guò)程中起至關(guān)重要的作用。有研究[22]報(bào)道，多種miRNA能夠靶向Bcl-2的表達(dá)從而誘導(dǎo)基質(zhì)細(xì)胞凋亡，例如miR-141-3p、miR-9等。劉輝艷[23]運(yùn)用活血消異方治療EMs患者后，miRNA出現(xiàn)差異性表達(dá)，上調(diào)的基因有miR-9-5p、miR-155-5p、miR-202-3p，下調(diào)的基因有miR-216a-5p，miR-518a-5p，其中miR-155-5p與細(xì)胞凋亡相關(guān)，患者治療后異位病灶中上皮細(xì)胞明顯變薄，腺體及間質(zhì)細(xì)胞明顯減少，這表明活血消異方可能通過(guò)調(diào)控miRNA的表達(dá)，抑制EMs病灶的生長(zhǎng)，這可能成為治療EMs的一個(gè)新靶點(diǎn)。

1.3? 抑制血管生成

異位子宮內(nèi)膜的生長(zhǎng)依賴(lài)于有效的血液供應(yīng)和血管生成，新生血管的生成對(duì)于異位病變的植入和增殖是必需的，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor， VEGF）是促進(jìn)新生血管形成的關(guān)鍵因子，高水平的VEGF能夠刺激在位內(nèi)膜的轉(zhuǎn)移、增生，從而加重EMs[24]，促血管生成素-2（angiopoietin-2， Ang-2）由血管內(nèi)皮分泌，也能夠促進(jìn)新生血管的生成。研究[25-26]發(fā)現(xiàn)，EMs患者的異位內(nèi)膜標(biāo)本中VEGF、Ang-2表達(dá)明顯高于正常在位內(nèi)膜，化瘀消癥湯干預(yù)后，患者的VEGF及Ang-2的表達(dá)水平顯著降低，發(fā)揮了抑制血管生成的作用，同時(shí)降低子宮內(nèi)膜異位病灶的體積。夏瑩等[27]運(yùn)用活血通絡(luò)解毒湯治療EMs，患者的VEGF表達(dá)明顯下調(diào)，臨床癥狀及卵巢功能均得到了改善。HIF-1α是在缺氧的條件下對(duì)血管生成有關(guān)鍵性作用的調(diào)控因子，在缺氧情況下新生血管的大量形成促進(jìn)EMs的發(fā)生，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)具有活血化瘀功效的黃蛭內(nèi)異膠囊，能夠通過(guò)下調(diào)HIF-1α的表達(dá)并降低腹膜液和異位病變中VEGF的水平來(lái)抑制EMs的發(fā)展[28]。研究[29-30]表明，消瘤方及宮瘤消膠囊能夠明顯降低EMs患者血清中VEGF、環(huán)氧化酶-2（cyclooxygenase 2， COX-2）、基質(zhì)金屬蛋白酶-9（matrixmetalloproteinases 9， MMP-9）的表達(dá)，MMP在細(xì)胞外基質(zhì)的降解中發(fā)揮關(guān)鍵作用，而新生血管形成的基本條件就是細(xì)胞外基質(zhì)的降解，MMP與細(xì)胞浸潤(rùn)或轉(zhuǎn)移有顯著的相關(guān)性，從而抑制新生血管的形成。除此之外，活血化瘀類(lèi)中藥還能夠通過(guò)影響miRNA-126的表達(dá)抑制血管生成，miRNA-126是miRNA中在血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)最為豐富的，通過(guò)影響多種轉(zhuǎn)錄因子來(lái)控制血管生成[31]。有研究[32]發(fā)現(xiàn)，具有活血祛瘀佐以理氣功效的桃紅內(nèi)異散作用于EMs大鼠后，異位病灶的內(nèi)膜組織中miRNA-126表達(dá)顯著升高，VEGF的表達(dá)得到抑制，從而減少異位內(nèi)膜組織中新生血管的生成。

1.4? 調(diào)節(jié)腸道菌群

腸道菌群是人體微生態(tài)環(huán)境中的一部分，與人體健康密切相關(guān)，人類(lèi)腸道的微生物數(shù)量約有1 014個(gè)，約是人體細(xì)胞數(shù)量的10倍，近幾年有研究[33-34]表明，腸道菌群在許多癌癥的發(fā)生和發(fā)展進(jìn)程中發(fā)揮了重要的作用，而異位病灶的生物學(xué)行為與惡性腫瘤相類(lèi)似，此外，腸道菌群還參與了炎癥反應(yīng)、雌激素代謝、調(diào)節(jié)自身免疫等機(jī)體活動(dòng)。因此，有學(xué)者提出了腸道菌群與EMs的病理過(guò)程有關(guān)的觀點(diǎn)，在一項(xiàng)研究[35]中，EMs患者的腸道菌群中α和β多樣性均低于正常人，桿菌、類(lèi)桿菌、梭狀芽胞桿菌和γ-變形菌等12種細(xì)菌的豐度也存在顯著差異，這表明EMs患者的腸道微生物群可能發(fā)生了改變，活血化瘀類(lèi)中藥可能通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu)發(fā)揮對(duì)EMs的治療作用。在以往的研究[36]中，少腹逐瘀湯被證實(shí)可以明顯縮小EMs大鼠子宮內(nèi)膜異位病變的大小，有學(xué)者在進(jìn)一步的研究[37]中發(fā)現(xiàn)，少腹逐瘀湯還能夠降低子宮內(nèi)膜異位癥大鼠的厚壁菌門(mén)/擬桿菌門(mén)比率，從而使腸道微生物群落正?；謴?fù)受損的腸屏障功能，降低厚壁菌門(mén)/擬桿菌門(mén)比率可能有利于減少子宮內(nèi)膜異位癥引起的炎癥，從而發(fā)揮治療作用。趙倩倩等[38]觀察化瘀解毒方對(duì)EMs小鼠腸道菌群的作用中發(fā)現(xiàn)，化瘀解毒方能夠改善EMs小鼠的腸道代謝物結(jié)構(gòu)，在門(mén)水平上，Lactobacillus等9種菌屬的豐度均向正常水平恢復(fù)，此外還能降低脂多糖（lipopolysaccharide， LPS）水平，LPS是革蘭氏陰性菌外膜的組成部分，當(dāng)LPS被大量釋放入體內(nèi)時(shí)，LPS與其他細(xì)胞相互作用將引起一系列機(jī)體反應(yīng)，如持續(xù)的炎癥，這表明化瘀解毒方可能通過(guò)改善機(jī)體的炎癥反應(yīng)合腸道菌群結(jié)構(gòu)而發(fā)揮作用。但目前活血化瘀類(lèi)中藥影響EMs腸道菌群的研究大部分局限于動(dòng)物研究，仍需要更多臨床研究予以佐證。

1.5? 調(diào)節(jié)免疫

免疫系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)失衡是形成EMs的重要機(jī)制，EMs患者處于免疫功能低下?tīng)顟B(tài)，幾乎所有免疫細(xì)胞都表現(xiàn)出異常的免疫功能，盆腔和腹腔不能把逆流的具有活性的內(nèi)膜組織清除，形成了異位病灶[39]。T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞在異位內(nèi)膜細(xì)胞的存活及增殖過(guò)程均有至關(guān)重要的作用。T淋巴細(xì)胞分為CD4+淋巴細(xì)胞及CD8+淋巴細(xì)胞，CD4+淋巴細(xì)胞又包括輔助性Th1、Th2 細(xì)胞，EMs患者較正常女性腹腔液中CD4+/CD8+比值高，但Th1細(xì)胞相對(duì)減少，當(dāng)2種細(xì)胞因子之間的動(dòng)態(tài)平衡被打破時(shí)，將導(dǎo)致異常的免疫應(yīng)答，免疫穩(wěn)態(tài)的失衡進(jìn)而發(fā)病[40]。近年來(lái)，活血化瘀類(lèi)中藥通過(guò)調(diào)節(jié)EMs患者的免疫功能來(lái)治療疾病方面展現(xiàn)出優(yōu)勢(shì)。溫經(jīng)湯是出自《婦人大全良方》，是用于治療痛經(jīng)病的經(jīng)典方劑，祝敏捷等[41]發(fā)現(xiàn)該方能夠降低EMs患者CD4+/CD8+比值，顯著升高NK細(xì)胞的活性。運(yùn)用活血化瘀、軟堅(jiān)散結(jié)法治療后，EMs患者的CD4+、CD4+/CD8+比值也出現(xiàn)了顯著下降，CD8+及NK細(xì)胞活性升高，改善了患者的免疫功能[42]。桂枝茯苓丸、地黃雞血寄生湯對(duì)EMs患者的免疫功能有顯著的調(diào)節(jié)作用，通過(guò)下調(diào)免疫球蛋白A（IgA）、IgM、IgG的水平，有效改善機(jī)體自動(dòng)免疫應(yīng)答反應(yīng)，緩解EMs患者的臨床癥狀[43-44]。實(shí)驗(yàn)研究[45]發(fā)現(xiàn)，EMs模型大鼠的Thl/Th2低于正常大鼠，益胃湯干預(yù)后間接調(diào)節(jié)Thl/Th2平衡，維持了大鼠體內(nèi)正常的免疫功能。

1.6? 其他

1998年召開(kāi)的魁北克國(guó)際子宮內(nèi)膜異位癥大會(huì)將本病界定為遺傳性疾病、激素依賴(lài)性疾病等，局部的高水平雌激素刺激異位內(nèi)膜不斷生長(zhǎng)，西醫(yī)學(xué)運(yùn)用反向激素的治療方法顯現(xiàn)出了治療作用[46]，而臨床研究中活血化瘀類(lèi)中藥在EMs患者中也表現(xiàn)出了激素調(diào)節(jié)的作用。何玨等[47]發(fā)現(xiàn)清熱化瘀方降低了EMs患者的雌二醇（estradiol 2， E2）、黃體生成激素及卵泡生成激素水平，全血低切黏度、全血高切黏度、紅細(xì)胞壓積和血液黏度也有明顯降低，這表明清熱化瘀方可能通過(guò)調(diào)節(jié)血液黏度及體內(nèi)激素水平發(fā)揮治療作用。運(yùn)用補(bǔ)腎活血化瘀法治療EMs患者后，明顯改善了患者血液“黏、濃、積、聚”的狀態(tài)，這可能與方中有活血化瘀功效的紅花、五靈脂、蒲黃、三棱等有關(guān)，此外，血漿前列素F2α、E2水平明顯下降，平衡了機(jī)體激素水平[48]。有“活血圣藥”之稱(chēng)的龍血竭作用于EMs大鼠后，血清激素水平無(wú)明顯改變，但血液中切黏度及低切黏度降低顯著，異位病灶的體積明顯縮小，血液流變學(xué)的改變也證明了EMs血瘀證的實(shí)質(zhì)，瘀血得通則沖任暢[49]。琥珀散加減能夠降低EMs患者血栓素B2、6-酮前列腺素F1α和E2水平，緩解患者的疼痛癥狀[50]。王彩菲[51]在臨床觀察中發(fā)現(xiàn)EMs患者口服養(yǎng)血化瘀方治療后，E2、促腎上腺皮質(zhì)激素明顯升高，泌乳素、孕酮水平下降，可調(diào)節(jié)EMs患者紊亂的內(nèi)分泌功能，且不良反應(yīng)發(fā)生率低。

2 結(jié)語(yǔ)與展望

綜上所述，近年來(lái)有關(guān)活血化瘀類(lèi)中藥治療EMs的機(jī)制研究頗多，本文從下調(diào)炎癥因子的相對(duì)表達(dá)、抑制血管生成等幾個(gè)方面闡述了活血化瘀類(lèi)中藥治療EMs的作用機(jī)制，極大地凸顯了中醫(yī)藥防治EMs方面的優(yōu)勢(shì)，使患者避免了手術(shù)的創(chuàng)傷和痛苦，從而提高女性的生活質(zhì)量，且安全性高，因此，運(yùn)用“活血化瘀”法治療EMs具有極大的潛力。

中醫(yī)藥治療以整體觀念、辨證論治為前提，根據(jù)EMs患者的病癥特點(diǎn)，給予個(gè)性化治療，從不同角度干預(yù)EMs的發(fā)展，然而，目前治療本病的活血化瘀類(lèi)中藥及其復(fù)方的大部分研究尚停留在分子實(shí)驗(yàn)和小樣本臨床研究階段，仍需擴(kuò)大樣本量并深入剖析藥理學(xué)方面研究，實(shí)現(xiàn)大規(guī)模的臨床研究數(shù)據(jù)以揭示活血化瘀類(lèi)中藥調(diào)控EMs患者病灶的作用機(jī)制。相信隨著未來(lái)更加深入的探索研究，中醫(yī)藥治療EMs將會(huì)展現(xiàn)出更為廣闊的前景。

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