脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2預(yù)測阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者伴缺血性腦血管病的臨床價值

嵇朋 孫根 屈雪萍 寇啟星 郭向東 江利敏

1鄭州市第三人民醫(yī)院（河南大學(xué)腫瘤醫(yī)院）神經(jīng)內(nèi)科（鄭州450000）；河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院2耳鼻喉科，3體檢中心（鄭州450000）

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS）是一種在成年人中高度流行的睡眠障礙［1］。近年來，隨著對OSAHS 研究的不斷深入，OSAHS 伴發(fā)的缺血性腦血管?。╥schemic cerebrovascular disease，ICVD）逐漸引起神經(jīng)內(nèi)科領(lǐng)域的關(guān)注。OSAHS 已被證實(shí)是ICVD 的獨(dú)立危險因素之一，并且可能影響病情發(fā)展及預(yù)后結(jié)局［2］。脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2（lipoprotein-associated phospholipase A2，Lp-PLA2）作為一種新型炎性標(biāo)志物，不僅是心血管疾病和動脈粥樣斑塊活動的獨(dú)立危險因素之一［3］，而且與缺血性卒中的風(fēng)險增加密切相關(guān)［4］。然而，國內(nèi)外關(guān)于OSAHS 患者中Lp-PLA2 與ICVD 的發(fā)生之間的關(guān)系研究較少。本研究旨在探討OSAHS 患者的Lp-PLA2 水平與ICVD 之間的關(guān)系，以及Lp-PLA2對OSAHS 患者發(fā)生ICVD 的預(yù)測作用及臨床價值。

1 對象與方法

1.1 研究對象連續(xù)納入2018年1月至2020年2月鄭州市第三人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的OSAHS 患者93 例，診斷均符合《阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南（2011 修訂版）》分類標(biāo)準(zhǔn)［5］。缺血性腦血管病包括：腦梗死，短暫性腦缺血發(fā)作，可逆性缺血性神經(jīng)功能缺失等疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡＜18 歲或＞85 歲；（2）中樞性睡眠呼吸暫停綜合征；（3）上呼吸道抵抗綜合征；（4）發(fā)作性睡??；（5）運(yùn)動障礙；（6）接受過OSAHS 治療；（7）慢性酒精中毒；（8）惡性腫瘤；（9）妊娠期婦女；（10）急性或慢性感染；（11）自身免疫性疾??；（12）合并嚴(yán)重心肝腎等臟器器質(zhì)性損害；（13）拒絕參加本研究。所有患者根據(jù)是否合并ICVD 分為OSAHS 伴ICVD 組（38 例）和OSAHS 不伴ICVD 組（55 例）。本研究已通過作者醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)通過（倫理批件號：2017-04-01-K01），所有受試者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集收集所有入組患者的人口統(tǒng)計學(xué)資料如年齡、性別，體質(zhì)量指數(shù)（BMI），相關(guān)血管危險因素（如高血壓病，糖尿病，冠心病，高脂血癥），個人史（如吸煙、飲酒史）等信息。

1.2.2 Lp-PLA2 水平檢測于入院第2 天的清晨采集空腹外周靜脈血3 mL，置于EDTA 抗凝管中，使用酶聯(lián)免疫吸附測定（ELISA）測量血清Lp-PLA2水平。

1.2.3 多導(dǎo)睡眠圖評估所有入組患者進(jìn)行一夜的多導(dǎo)睡眠圖（polysomnography，PSG）監(jiān)測檢查。記錄呼吸暫停-低通氣指數(shù)（apnea-hypopnea index，AHI）。AHI 定義為監(jiān)測的睡眠中每小時發(fā)生的呼吸暫停和呼吸不足事件的總數(shù)。同時測定氧飽和度指數(shù)（oxygen desaturation index，ODI）、最小動脈血氧飽和度（minimal arterial oxygen saturation，Mini SaO2）、平均動脈血氧飽和度（mean arterial oxygen saturation，Mean SaO2）。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法應(yīng)用SPSS 25.0 軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，對定量資料進(jìn)行正態(tài)性和方差齊性檢驗，符合正態(tài)分布的用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用LSD-t檢驗。定性資料用例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。二元logistic 回歸分析OSAHS患者伴ICVD 的相關(guān)危險因素。應(yīng)用受試者工作特征曲線（receiver operator characteristic curve，ROC）分析Lp-PLA2 對OSAHS 患者伴ICVD 的預(yù)測價值。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床資料及Lp-PLA2水平對比與OSAHS不伴ICVD 組相比，OSAHS 伴ICVD 組患者年齡較大，AHI、ODI、Lp-PLA2 水平及高血壓病患病率較高（P＜0.05）。兩組患者性別、BMI、吸煙及飲酒史，冠心病、糖尿病、脂代謝紊亂患病率及Mini SaO2等差異無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床資料及Lp-PLA2 水平對比Tab.1 Comparison of clinical data and Lp-PLA2 levels between the two groups

2.2 OSAHS 伴ICVD 的相關(guān)危險因素的分析對OSAHS 患者伴ICVD 的相關(guān)危險因素的進(jìn)行二元logistic 回歸分析，發(fā)現(xiàn)年齡越?。∣R= 0.910，95%CI：0.866 ～0.956）、AHI 越低（OR= 0.913，95%CI：0.853 ～0.977）是OSAHS 患者合并ICVD 的保護(hù)因素，Lp-PLA2升高（OR=1.033，95%CI：1.018 ～1.049）是OSAHS 患者伴ICVD 的危險因素，見表2。

表2 OSAHS 患者伴ICVD 的相關(guān)危險因素的logistic 回歸分析Tab.2 Logistic regression analysis of risk factors associated with ICVD in OSAHS patients

2.3 Lp-PLA2 對OSAHS 患者伴ICVD 的預(yù)測價值Lp-PLA2預(yù)測OSAHS患者伴ICVD的ROC曲線下面積為0.805（95%CI：0.710 ～0.880，P＜0.001），Lp-PLA2最佳預(yù)測值為257.39 ng/mL（敏感度86.8%，特異度67.3%），見圖1。

圖1 Lp-PLA2 預(yù)測OSAHS 患者伴ICVD 的ROC 曲線Fig.1 The ROC curve of Lp-PLA2 predicting OSAHS patients with ICVD

3 討論

有關(guān)OSAHS 引起腦血管疾病的確切機(jī)制目前尚不明確，可能是夜間阻塞性呼吸暫停發(fā)作可引起間歇性低氧血癥發(fā)生，由于交感神經(jīng)的活化和內(nèi)皮素等血管收縮物質(zhì)的釋放，導(dǎo)致血壓急劇升高及血管事件的發(fā)生［6］。有學(xué)者提出OSAHS 患者在慢性缺氧情況下，會刺激炎性因子大量釋放，誘導(dǎo)全身炎癥反應(yīng)，從而加速動脈粥樣硬化［7］。氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，可能是OSAHS患者誘發(fā)缺血性腦血管病發(fā)病的關(guān)鍵因素，OSAHS 患者合并高血壓病、缺血性卒中和心肌缺血的風(fēng)險明顯升高［8-10］。

Lp-PLA2是磷脂酶A2的超家族成員，主要是由單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞在炎癥前期產(chǎn)生的保守酶，能夠產(chǎn)生如溶血磷脂酰膽堿和非酯化脂肪酸等物質(zhì)，上述物質(zhì)具有促炎作用，能夠促進(jìn)體內(nèi)炎癥反應(yīng)發(fā)生和參與動脈粥樣硬化過程，同時與血管壁改變中涉及的信號通路活化相關(guān)［11］。Lp-PLA2 有兩種形式，超過80%的血漿Lp-PLA2 與低密度脂蛋白上的載脂蛋白B 結(jié)合，而其余部分與低密度脂蛋白、高密度脂蛋白和脂蛋白A 結(jié)合參與血液循環(huán)［12-13］。

流行病學(xué)研究［14-16］表明，Lp-PLA2 能夠協(xié)同低密度脂蛋白膽固醇的有害作用和易損斑塊脆弱性、心腦血管事件發(fā)生?；加蠴SAHS的肥胖兒童中Lp-PLA2 血漿活性升高，當(dāng)存在內(nèi)皮障礙或經(jīng)行腺扁桃體切除術(shù)治療OSAHS 后，Lp-PLA2 活性降低［17］。常保強(qiáng)等［18］發(fā)現(xiàn)OSAHS 患者血漿Lp-PLA2水平升高，提示其體內(nèi)存在Lp-PLA2 相關(guān)性炎性反應(yīng)，OSAHS 伴腦梗死患者炎性反應(yīng)明顯且持續(xù)時間較長。XU 等［19］發(fā)現(xiàn)Lp-PLA2 可能與OSAHS患者的OSAHS嚴(yán)重程度和心血管事件的發(fā)生有關(guān)，其可能是OSAHS 患者發(fā)生心血管事件的重要獨(dú)立預(yù)測因子。另有研究［15］表明，Lp-PLA2 活性較高的患者發(fā)生冠心病和卒中的風(fēng)險更高，提出Lp-PLA2活性是普通人群中冠心病和缺血性卒中的重要預(yù)測指標(biāo)。劉貞等［20］發(fā)現(xiàn)增強(qiáng)型體外反搏可降低不穩(wěn)定型心絞痛患者血漿LP-PLA2水平，改善血管內(nèi)皮舒張功能。由此可見，Lp-PLA2 產(chǎn)生的炎性物質(zhì)誘導(dǎo)的體內(nèi)炎癥反應(yīng)可能在OSAHS 及缺血性心腦血管事件發(fā)病中起重要作用。

本研究發(fā)現(xiàn)，OSAHS 伴ICVD 組的Lp-PLA2 水平顯著高于OSAHS不伴ICVD組，并進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)Lp-PLA2 升高是OSAHS 患者伴ICVD 的危險因素，升高的Lp-PLA2水平對OSAHS并發(fā)缺血性腦血管病具有一定的預(yù)測價值，與國外研究結(jié)果相似［21-22］。MOISE 等［21］發(fā)現(xiàn)Lp-PLA2 水平與OSAHS 嚴(yán)重程度有關(guān)，可用于預(yù)測合并代謝綜合征的OSAHS 患者心血管事件的發(fā)生。BAKCI 等［22］研究證實(shí)喚醒指數(shù)較高的OSAHS 患者的LP-PLA2 水平較高，可能容易出現(xiàn)心腦血管事件。結(jié)合上述結(jié)果，筆者分析Lp-PLA2 促使OSAHS 患者合并ICVD 的原因，可能是夜間低氧血癥誘導(dǎo)了氧自由基的產(chǎn)生，機(jī)體處于低水平的炎癥狀態(tài)，Lp-PLA2 催化水解低密度脂蛋白表面的磷脂，繼而釋放溶血磷脂酰膽堿和氧化脂肪酸，這些介質(zhì)觸發(fā)了炎癥級聯(lián)反應(yīng)，誘發(fā)動脈粥樣硬化斑塊破裂，從而導(dǎo)致ICVD的發(fā)生。

綜上所述，Lp-PLA2 與OSAHS 患者ICVD 的發(fā)生有關(guān)，且高水平的Lp-PLA2可能對OSAHS患者伴ICVD 具有一定的預(yù)測價值。Lp-PLA2 在臨床監(jiān)測方法簡便，患者易于接受，Lp-PLA2有望成為一種理想的評價OSAHS 發(fā)生缺血性腦血管病的血液參考標(biāo)志物。本研究為單中心研究，數(shù)據(jù)來源較局限；其次，未針對Lp-PLA2 能有進(jìn)一步的治療措施相關(guān)研究。故仍需大樣本多中心臨床研究及縱向研究證實(shí)，且其機(jī)制尚需進(jìn)一步探索。