肝硬化失代償與“再代償”

何志穎， 王冰瓊， 尤 紅

首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院 肝病中心， 國家消化系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學研究中心， 北京 100050

肝硬化是由多種病因長期、反復(fù)刺激造成肝臟炎癥壞死、彌漫性肝纖維化、假小葉形成的疾病狀態(tài)，由于肝小葉結(jié)構(gòu)塌陷和血管結(jié)構(gòu)改變等進而導(dǎo)致肝臟儲備功能受損和門靜脈高壓形成[1]。臨床上，肝硬化主要分為無明顯癥狀的代償期肝硬化(compensation)和出現(xiàn)肝硬化腹水、消化道出血、肝性腦病、肝腎綜合征等表現(xiàn)的失代償期肝硬化(decompensation)兩個階段[2]。近年來研究[3-4]發(fā)現(xiàn)部分進展至失代償期階段的肝硬化患者，在針對病因治療后肝功能好轉(zhuǎn)并逐漸穩(wěn)定，可以逆轉(zhuǎn)回到“再代償(recompensation)”的疾病狀態(tài)。本文主要回顧近期國內(nèi)外關(guān)于失代償期肝硬化分期評價體系更新的相關(guān)研究，并探討肝硬化再代償?shù)南嚓P(guān)機制，為開展肝硬化再代償相關(guān)研究提供系統(tǒng)綜述。

1 傳統(tǒng)的失代償期肝硬化分期，以有序終點體現(xiàn)失代償期肝硬化患者疾病進展規(guī)律

肝硬化是一個具有多種臨床表現(xiàn)及不同預(yù)后的疾病譜，可細分為4個臨床亞分期[5-6]：1期為輕度門靜脈高壓，此階段患者無食管胃底靜脈曲張、肝靜脈壓力梯度(hepatic vein pressure gradient, HVPG)介于5～10 mmHg；2期為臨床顯著門靜脈高壓階段(clinically significant portal hypertension,CSPH)，HVPG介于10～12 mmHg，患者出現(xiàn)食管胃底靜脈曲張；進入3期和4期的失代償患者主要表現(xiàn)為肝硬化腹水或食管胃底靜脈曲張破裂出血，患者的HVPG>12 mmHg。處于肝硬化不同階段患者的預(yù)后不同，各期1年的病死率分別為1.0%、3.4%、20.0%、57.0%。

為了進一步細致評估肝硬化復(fù)合終點中存在競爭風險的死亡、肝癌和失代償?shù)仁录陌l(fā)生率，D’Amico等[7-10]采用競爭風險模型評價失代償期肝硬化患者的預(yù)后，并將次序的概念引入到失代償期肝硬化分期評價體系中：首次出現(xiàn)食管胃底靜脈曲張破裂出血為第3期；首次出現(xiàn)腹水等非出血相關(guān)事件為第4期；出現(xiàn)二次或兩種及以上失代償并發(fā)癥為第5期；出現(xiàn)難治性腹水、腎功能衰竭、嚴重感染和慢加急性肝衰竭(ACLF)等失代償期終末階段并發(fā)癥為第6期，上述各期患者5年累積病死率分別為20%、24%、50%～88%和60%～80%。失代償期有序終點評價體系將疾病的不同階段分開討論，更好地反映了疾病進展規(guī)律，但缺乏對單次失代償并發(fā)癥時疾病狀態(tài)及其轉(zhuǎn)歸的細致評價。

2 失代償時疾病狀態(tài)分類，反映失代償期肝硬化的疾病嚴重程度和轉(zhuǎn)歸

單次失代償并發(fā)癥嚴重程度不同的患者其預(yù)后差別較大，歐洲慢性肝衰竭研究協(xié)會(European Association for the Study of the Liver-Chronic Liver Failure,EASL-CLIF)首先在CANONIC研究[11]中將肝硬化患者的單次急性失代償事件根據(jù)是否符合ACLF診斷標準進行區(qū)分，發(fā)現(xiàn)其28 d和90 d病死率分別為22.1%～76.7%和4.7%、40.7%～79.1%和14.0%，認為以白細胞和C反應(yīng)蛋白為代表的系統(tǒng)性炎癥是與預(yù)后相關(guān)的重要因素之一。

在此基礎(chǔ)上，近期EASL-CLIF通過PREDICT研究[12]將不合并ACLF的急性失代償患者進行更細致的區(qū)分。根據(jù)急性失代償后90 d內(nèi)的失代償進展導(dǎo)致再住院情況和短期病死率不同，將單次急性失代償事件區(qū)分為慢加急性肝衰竭前期(pre-ACLF)、不穩(wěn)定失代償(unstable decompensation,UDC)、穩(wěn)定失代償(stable decompensation,SDC)3種預(yù)后不同的疾病狀態(tài)，其3個月和1年病死率分別為53.7%、21.0%、0和67.4%、35.6%、9.5%。研究[13-15]認為pre-ACLF患者全身炎癥快速進展導(dǎo)致短期病死率極高；UDC患者不易出現(xiàn)ACLF，但門靜脈高壓并發(fā)癥發(fā)生率增加；而SDC患者因全身炎癥反應(yīng)和門靜脈高壓均進展緩慢而預(yù)后較好，系統(tǒng)性炎癥水平及其動態(tài)變化模式是區(qū)分急性失代償類別和評價患者預(yù)后的重要要素之。

D’Amico等[16]提出根據(jù)單次失代償事件的發(fā)作形式將失代償表現(xiàn)區(qū)分為急性失代償和非急性失代償。其中，2周內(nèi)出現(xiàn)2～3級腹水、肝性腦病、急性上消化道出血等定義為急性失代償事件，這些患者約80%既往出現(xiàn)過失代償并發(fā)癥，表現(xiàn)為ACLF、pre-ACLF、UDC、SDC 4種疾病狀態(tài)的比例分別為16%、17%、22%、48%。而緩慢形成的腹水、1～2級肝性腦病或非膽汁淤積性黃疸定義為非急性失代償，這些患者中58%～72%為首次出現(xiàn)失代償并發(fā)癥。針對單次失代償時疾病狀態(tài)進行細致區(qū)分可辨別疾病的嚴重程度、預(yù)測患者的短期預(yù)后和疾病轉(zhuǎn)歸，但其對遠期預(yù)后的預(yù)測價值有待進一步驗證。

3 基于病因控制后肝硬化“再代償”的定義補充失代償期肝硬化分期評價體系

在臨床診療中發(fā)現(xiàn)，部分失代償期肝硬化患者通過積極的病因及對癥支持治療，可以回到類似代償期肝硬化的臨床表現(xiàn)，出現(xiàn)“再代償(recompensation)”現(xiàn)象[17]。近年來關(guān)于肝硬化再代償具體可行的定義及患者的臨床特征引發(fā)國內(nèi)外學者的不斷探索。

韓國學者Kim等[18]在首次失代償事件時即啟動抗病毒治療的Child-Turcotte-Pugh(CTP)分級B級和C級乙型肝炎肝硬化患者中 ，將經(jīng)過治療后肝功能好轉(zhuǎn)到CTP評分5分定義為“再代償”，其1～5年再代償發(fā)生率波動在50.4%～71.4%；在建模組和驗證組中分析發(fā)現(xiàn)基線膽紅素、AFP、ALT、INR、啟動抗病毒治療時間和失代償并發(fā)癥類別是肝硬化再代償?shù)南嚓P(guān)因素[18-19]。研究嘗試從肝功能恢復(fù)的角度定義肝硬化再代償，但治療過程中肝功能好轉(zhuǎn)不代表病理結(jié)構(gòu)逆轉(zhuǎn)、門靜脈高壓緩解，經(jīng)過病因治療后重新代償?shù)募膊顟B(tài)能否維持長期穩(wěn)定而不再發(fā)生失代償并發(fā)癥尚不清楚。

韓國一項基于醫(yī)保數(shù)據(jù)庫的研究[20]在一定程度上回答了再代償狀態(tài)是否可持續(xù)，該研究發(fā)現(xiàn)第二次失代償事件及臨床硬終點事件主要發(fā)生在首次事件后的1～2年內(nèi)，自此之后患者的新發(fā)事件顯著減少。筆者所在研究團隊為進一步明確“再代償”評估的時間，通過回顧本中心首次失代償事件時啟動抗病毒治療患者臨床數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)抗病毒治療2年內(nèi)未出現(xiàn)二次失代償事件的患者中，71.2%的患者在6年內(nèi)不再發(fā)生失代償事件而維持穩(wěn)定再代償狀態(tài)，其6年累積病死率僅為12.6%。因此，對于有明確病因的失代償期肝硬化患者，經(jīng)過病因控制后，部分患者可維持長期穩(wěn)定再代償，但再代償?shù)脑u價指標等臨床特征及其潛在機制尚不清楚[21]。

近期，國內(nèi)外的研究學會相繼提出再代償定義為進一步開展相關(guān)研究奠定了重要的基礎(chǔ)。2019年中華醫(yī)學會肝病學分會更新的肝硬化指南[3]中首次提出了肝硬化再代償?shù)某醪礁拍睿河捎诓∫蛴行Э刂?、并發(fā)癥有效治療或預(yù)防等，可在較長時間內(nèi)(至少1年)不再出現(xiàn)肝硬化失代償事件(腹水、消化道出血、肝性腦病等)，但仍可存在代償期肝硬化的臨床與實驗室檢查特點。近期更新的BavenoⅦ共識[22]中也強調(diào)肝硬化“再代償”需滿足病因控制、失代償并發(fā)癥消失和肝功能好轉(zhuǎn)三方面條件，但要求除病因控制外停用利尿劑、停用預(yù)防肝性腦病的乳果糖等藥物至少12個月為前提，并強調(diào)“再代償”至少應(yīng)該有部分小葉結(jié)構(gòu)和功能改變的機制基礎(chǔ)，這一再代償?shù)臉藴矢鼮閲栏?。未來，需要在不同病因的失代償期肝硬化患者中進一步明確及細化肝硬化“再代償”這一新的定義。

4 逆轉(zhuǎn)肝硬化失代償?shù)臋C制仍處于探索階段

門靜脈高壓、系統(tǒng)性炎癥等因素是失代償期肝硬化疾病進展的重要原因，但其在逆轉(zhuǎn)肝硬化失代償獲得再代償?shù)淖饔脵C制需要更多臨床及實驗證據(jù)深入探討。

(1)膠原降解、肝細胞再生是纖維化逆轉(zhuǎn)、小葉結(jié)構(gòu)恢復(fù)而逆轉(zhuǎn)肝硬化失代償?shù)闹匾獧C制之一。慢性病因持續(xù)刺激導(dǎo)致肝細胞大量壞死、成纖維細胞增生、膠原沉積，造成纖維間隔形成、肝小葉結(jié)構(gòu)紊亂，進一步導(dǎo)致肝功能減退、門靜脈高壓而發(fā)生肝硬化失代償，甚至肝衰竭。其中，纖維間隔寬度和結(jié)節(jié)大小是門靜脈高壓的獨立預(yù)測因素[23]，與肝硬化失代償密切相關(guān)。Bedossa教授[24]認為肝硬化逆轉(zhuǎn)與膠原降解、肝細胞再生及小葉結(jié)構(gòu)重建相關(guān)，伴隨著肝功能的好轉(zhuǎn)和門靜脈高壓的改善。

針對病因和抗纖維化治療可使膠原降解、肝細胞再生從而獲得肝小葉結(jié)構(gòu)重建和門靜脈高壓減輕。肝硬化患者[25]和動物模型[26]觀察到病因控制或去除后肝細胞再生、肝纖維化消退、小葉結(jié)構(gòu)重建的現(xiàn)象，對于合并CSPH的肝硬化患者，經(jīng)過抗病毒治療也觀察到了HVPG下降≥10%～20%的臨床證據(jù)[27]。綜上提示，病因控制后獲得再代償?shù)幕颊咄殡S著膠原降解、肝細胞再生從而逆轉(zhuǎn)肝硬化組織學異常結(jié)構(gòu)和門靜脈高壓，然而由于失代償階段獲得組織學證據(jù)相對困難，再代償患者中小葉結(jié)構(gòu)恢復(fù)情況需要進一步研究。

(2)血管重建及肝竇內(nèi)皮細胞功能恢復(fù)進一步降低肝內(nèi)外門靜脈壓力。慢性肝病可引起肝竇微循環(huán)的一系列病理改變，如纖維化引起肝小葉結(jié)構(gòu)改變、肝竇內(nèi)皮細胞功能紊亂、肝竇毛細血管化、血管微血栓形成等，造成肝內(nèi)血管阻力不斷升高，是肝硬化門靜脈高壓發(fā)生的始動因素[28]。血管生成素2、血小板源生長因子等在內(nèi)的內(nèi)分泌因子也發(fā)揮了促進血管新生、維持門靜脈高壓的作用[29]。在探討門靜脈高壓逆轉(zhuǎn)參與再代償?shù)南嚓P(guān)機制需要對血管相關(guān)因素進行更深入的綜合分析。

門靜脈高壓逆轉(zhuǎn)的機制可以通過降低門靜脈高壓藥物研究獲得提示。降低門靜脈壓力的他汀類藥物可通過減輕肝竇內(nèi)皮細胞損傷、改善肝竇內(nèi)皮細胞功能紊亂、調(diào)節(jié)一氧化氮活性，從而降低肝內(nèi)血管阻力和門靜脈壓力[30]。此外，糞菌移植可通過減弱肝外血管舒張和病理性血管生成等改善門體分流、增強側(cè)支血管收縮而顯著降低門靜脈壓力[31]。抗病毒治療后包括血管性血友病因子在內(nèi)的血管內(nèi)皮標志物顯著下降[32]，并可用于預(yù)測遠期預(yù)后。由此提示，再代償患者的肝竇內(nèi)皮細胞功能恢復(fù)及肝內(nèi)血流重建可能是逆轉(zhuǎn)門靜脈高壓獲得再代償?shù)年P(guān)鍵機制之一，然而其肝內(nèi)微血管的重建情況及肝竇內(nèi)皮細胞功能恢復(fù)情況的形態(tài)學證據(jù)需要進一步明確。

需要特別提出的是，肝硬化時肝竇內(nèi)皮細胞損傷、大量肝細胞壞死，如果微循環(huán)障礙啟動了“充血性扶梯式循環(huán)(congestive escalator)”現(xiàn)象導(dǎo)致肝實質(zhì)細胞進行性壞死、肝實質(zhì)塌陷[33]，達到某一“不可逆節(jié)點(point of no return)”時，肝硬化及門靜脈高壓可能是無法逆轉(zhuǎn)的，這與臨床上觀察到CTP評分B級和C級、MELD評分>16分、HVPG≥20 mmHg時患者即使獲得病因治療后仍可能發(fā)生進一步失代償?shù)默F(xiàn)象一致[34-35]。

(3)系統(tǒng)性炎癥控制是病因治療后失代償獲得逆轉(zhuǎn)的另一重要機制，其在肝硬化再代償中的作用和動態(tài)變化尚不清楚。失代償期患者常合并不同部位感染，腸道菌群異位、菌群失調(diào)等也可導(dǎo)致系統(tǒng)性炎癥。研究[13,36]顯示失代償期不同疾病狀態(tài)患者的白細胞、C反應(yīng)蛋白、白細胞介素等炎癥因子水平不同且顯著高于代償期患者，與門靜脈高壓的程度和患者預(yù)后相關(guān)。Monteiro等[37]在肝硬化患者和動物模型中發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)過失代償事件的再代償患者和代償期患者炎癥因子水平和基因活化模式不同。因此，對于經(jīng)過病因治療后長期不再發(fā)生失代償事件的再代償患者，其系統(tǒng)性炎癥水平及在治療過程中的動態(tài)變化和基因活化模式值得進一步探討。

綜上，失代償事件的發(fā)生是各種因素綜合作用的結(jié)果，逆轉(zhuǎn)肝硬化失代償需要從纖維化逆轉(zhuǎn)、門靜脈高壓減輕、系統(tǒng)性炎癥改善等方面進一步探討相關(guān)的機制。

5 小結(jié)與展望

失代償期肝硬化分期評價體系從關(guān)注疾病進展到逐漸重視單次失代償時疾病狀態(tài)，體現(xiàn)了動態(tài)預(yù)測失代償預(yù)后理念更新。肝硬化再代償?shù)亩x從逆轉(zhuǎn)肝硬化失代償?shù)慕嵌妊a充了失代償期肝硬化的預(yù)后分期，但逆轉(zhuǎn)肝硬化失代償機制仍需進一步探索。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：何志穎負責文獻檢索，撰寫文章；王冰瓊指導(dǎo)文章撰寫，修改文章關(guān)鍵內(nèi)容；尤紅擬定寫作思路并最終定稿。