軟膏劑水分活度分布規(guī)律及在制藥行業(yè)的應(yīng)用指導(dǎo)

閔紅 高翔 周志云 賀聰瑩 安鳳秋

[摘要]目的調(diào)查目前市面上軟膏劑的水分活度（ aw ）分布狀況，為“水分活度測定在非無菌制劑中的應(yīng)用指導(dǎo)原則”提供數(shù)據(jù)支撐。方法2019年8月在西安市各大藥店采集43家生產(chǎn)企業(yè)34個品種共102批次軟膏劑，并在25℃下對其 aw 進(jìn)行檢測。結(jié)果軟膏劑的平均 aw 分布在0.0326～0.9804。去除離群值后，軟膏劑平均 aw 的95%置信區(qū)間為0.7013～0.7661。結(jié)論對高 aw 軟膏劑研發(fā)提出優(yōu)化處方原則，提高自我防腐能力;對低 aw 軟膏劑提出減少釋放檢驗頻次原則，合理微生物控制策略;軟膏劑 aw 分布規(guī)律為《中國藥典》“水分活度測定在非無菌制劑中的應(yīng)用指導(dǎo)原則”提供堅實的數(shù)據(jù)支撐。

[關(guān)鍵詞]軟膏劑;水分活度（ aw ）;微生物安全評價;應(yīng)用指導(dǎo)原則

[中圖分類號] R283.6? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A?? [文章編號]2095-0616（2021）23-0074-04

Distribution law of water activity of ointment and application guidance in pharmaceutical industry

MIN? Hong1，2????? GAO? Xiang1????? ZHOU? Zhiyun1，2????? HE? Congying1，2????? AN? Fengqiu3

1.Shaanxi Institute for Food and Drug Control， Shaanxi， Xi'an 710065， China;2.Key Laboratory of Pharmaceutical Microbiological Detection Technology， National Medical Products Administration， Shaanxi， Xi'an 710065， China;3.School of Environmental and Chemical Engineering， Xi'an Polytechnic University， Shaanxi， Xi'an 710048， China

[Abstract] Objective To investigate the distribution of water activity （aw） of ointments in the market at present， and to provide data support for "Guiding Principles of Water Activity Determination in Non-sterile Preparations". Methods In August 2019， 102 batches of ointments of 34 varieties from 43 manufacturing enterprises were collected from major pharmacies in Xi'an， and their aw? was tested at 25℃. Results The average aw? distribution of ointment ranged from 0.0326 to 0.9804. After removing outliers， the 95% confidence interval of average aw? of ointment was from 0.7013 to 0.7661. Conclusion The principle of optimizing prescription is put forward for the research and development of high aw? ointment to improve self-preservation ability. For low aw ointment， the principle of reducing release test frequency and rational microbial control strategy were put forward. The distribution law of ointment aw? provides solid data support for "Guiding Principles of Water Activity Determination in Non-sterile Preparations" in Chinese Pharmacopoeia.

[Key words] Ointment; Water activity （aw）; Microbial safety evaluation; Application guidance principles

水分活度（ aw ）是相同溫度下樣品中水分的飽和蒸汽壓和純水飽和蒸汽壓的比值[1-2]。aw 已經(jīng)在食品和化妝品行業(yè)微生物安全評價方面取得了廣泛研究與應(yīng)用[3-5]，但對于制藥行業(yè)是一個相對嶄新的概念。目前，美國藥典<1112>章節(jié)已收載“非無菌制劑水分活度測定的應(yīng)用研究”，其內(nèi)容涵蓋了水分活度的概念、水分活度與微生物的關(guān)系、代表性微生物生長所需最低 aw、水分活度在制藥行業(yè)的應(yīng)用、對代表性劑型藥物推薦了微生物控制策略等方面內(nèi)容[1]，而《中國藥典》2020年版在 aw 相關(guān)內(nèi)容仍屬空白。

本研究調(diào)查43家生產(chǎn)企業(yè)34個品種共102批次的上市軟膏劑的 aw 分布規(guī)律。根據(jù)軟膏劑 aw 分布規(guī)律，首先評估軟膏劑的潛在污染菌和不可接受微生物，建立軟膏劑微生物檢測指標(biāo);其次，對軟膏劑研發(fā)提出優(yōu)化處方原則，提高自我防腐能力;對低 aw 軟膏劑提出減少釋放檢驗頻次原則，使其微生物控制策略更加合理;對軟膏劑包裝密閉系統(tǒng)也提出更高要求，為《中國藥典》“水分活度測定在非無菌制劑中的應(yīng)用指導(dǎo)原則”提供堅實的數(shù)據(jù)支撐。

1材料與方法

1.1材料

儀器：Aqualab 型水分活度儀（美國 Decagon 公司）。試藥：2019年8月在西安市各大藥店隨機(jī)采集43家生產(chǎn)企業(yè)34個品種共102批次軟膏劑，具體藥品信息見表1。

1.2水分活度測定方法

首先采用水分活度標(biāo)準(zhǔn)溶液0.25aw、0.50aw、0.76aw 和0.92aw 對儀器進(jìn)行多點(diǎn)校準(zhǔn)。取試樣放在一次性塑料樣品杯，將樣品杯開口置于樣品倉中，合上蓋子并置于 Read 位置。測定溫度為25℃，AquaLab循環(huán)讀數(shù)直到三次連續(xù)讀數(shù)之間小于0.0005aw 時，儀器達(dá)到平衡并準(zhǔn)確讀數(shù)。每個樣品重復(fù)測定3次，取平均值。

2結(jié)果

2.1軟膏劑aw 分布規(guī)律及置信區(qū)間

本研究對隨機(jī)抽取的102批次上市軟膏劑（43家生產(chǎn)企業(yè)、34個品種）的 aw 進(jìn)行檢測。見圖1。軟膏劑的平均 aw 分布于0.0326～0.9804，其95%置信區(qū)間為0.6179～0.7166，當(dāng)去除10個離群值后，軟膏劑平均 aw 的95%置信區(qū)間為0.7013～0.7661。其中，合肥立方制藥股份有限公司生產(chǎn)的丹皮酚軟膏 aw 值最大，湖北人福成田藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的莫匹羅星軟膏 aw 值最小。aw 分布于<0.4000、0.4001～0.5000、0.5001～0.6000、0.6001～0.7000、0.7001～0.8000、0.8001～0.9000和0.9001～1.0000的藥劑數(shù)分別占總量的9.80%、2.94%、14.71%、32.35%、6.86%、10.78%和22.55%。

2.2不同類型軟膏劑aw 分布規(guī)律

根據(jù)軟膏劑功效、主治及藥劑類型，可將其分為五類：第Ⅰ類為抗生素類外用制劑，其 aw 分布于0.4850～0.9487;第Ⅱ類具有清熱解毒，止痛生肌的作用，主治各種燒、燙、灼傷，其aw 分布于0.5410～0.8490;第Ⅲ類為主治各種皮炎、濕疹、皮癬的化藥制劑，其 aw? 分布于0.0428～0.9804;第Ⅳ類主治各種皮炎、濕疹、皮癬的中藥制劑，其 aw 分布于0.6692～0.9773;第Ⅴ類具有涼血止血、消腫止痛作用，主治內(nèi)痔、外痔、混合痔，其 aw 分布于0.5543～0.9745。

3討論

3.1為“水分活度測定在非無菌制劑中的應(yīng)用指導(dǎo)原則”提供數(shù)據(jù)支撐

《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP）是國際公認(rèn)的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的準(zhǔn)則，強(qiáng)調(diào)對藥品微生物的源頭控制和過程控制[6]。aw 檢查是實現(xiàn)對藥品微生物源頭控制和過程控制的一種安全評價方法。美國藥典（USP）<1112>章節(jié)中收載了“非無菌制劑水分活度測定的應(yīng)用研究”，而我國自2018年加入國際人用藥物注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會（ICH）后，要求藥品標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)一步與國際接軌，因此亟須制定相應(yīng)的指導(dǎo)原則，提高國際競爭力。

隨機(jī)抽取102批軟膏劑平均 aw （去除離群值）的95%置信區(qū)間為0.7013～0.7661，該值與美國藥典（USP）提出的外用軟膏劑 aw （0.55）存在一定差異，這可能與中、美在軟膏劑生產(chǎn)過程所用原輔料及生產(chǎn)工藝不同相關(guān)，該 aw 值為《中國藥典》中收載“水分活度測定在非無菌制劑中的應(yīng)用指導(dǎo)原則”提供了堅實的數(shù)據(jù)支撐。

3.2建立軟膏劑微生物檢測指標(biāo)，降低微生物污染風(fēng)險

微生物生長與 aw 密切相關(guān)，不同類型微生物有所需的最低 aw 要求，當(dāng)藥品 aw 低于該臨界值，該類型微生物將無法生長。研究表明，銅綠假單胞菌、大腸埃希菌（G-）的最低 aw 分別為0.97和0.95;金黃色葡萄球菌（G+）最低 aw 為0.86;蠟樣芽孢桿菌和枯草芽孢桿菌最低 aw 分別為0.95和0.80;白色念珠菌和黑曲霉 aw 分別為0.87和0.77;甚至最耐高滲酵母和耐旱真菌在 aw <0.60時也不會增殖[1，7]。

軟膏劑指原料藥物與油脂性或水溶性基質(zhì)混合制成均勻的半固體外用制劑[8]。本研究結(jié)果表明軟膏劑 aw 分布于0.0326～0.9804。 aw 分布于0.86～0.98的軟膏劑，建議控制需氧菌總數(shù)、霉菌和酵母菌總數(shù)、金黃色葡萄球菌和銅綠假單胞菌;分布于0.80～0.85的軟膏劑，建議控制需氧菌總數(shù)、霉菌和酵母菌總數(shù);分布于0.60～0.79的軟膏劑，建議僅控制霉菌和酵母菌總數(shù)[1，9]。需要注意的是，該 aw 雖不適合微生物生長，但不代表該藥品無存活微生物[10-11]。aw 檢查僅可作為非無菌制劑微生物控制體系的有力補(bǔ)充，不可取代微生物限度檢查。

3.3為軟膏劑提供合理微生物控制策略

我國軟膏劑的aw 值分布較為廣泛，對aw <0.60的軟膏劑，由于其不支持微生物生長或孢子萌發(fā)，可以通過風(fēng)險評估后減少微生物限度檢查頻次，實施跳批次檢查，甚至可取消微生物常規(guī)檢查，建立符合產(chǎn)品特征的日常微生物控制策略。風(fēng)險評估需首先審查藥品開發(fā)、生產(chǎn)、過程驗證和常規(guī)檢查（至少20批次）微生物歷史監(jiān)測數(shù)據(jù);其次，證明原材料、制藥用水、生產(chǎn)過程、制劑和包裝體系的微生物控制策略具有效性[1，12]。

3.4優(yōu)化軟膏劑處方，提高藥品自我防腐能力

我國軟膏劑 aw 分布范圍較為廣泛，并且相同類型軟膏劑的 aw 也未呈現(xiàn)出規(guī)律性，這可能與企業(yè)在制劑中添加不同輔料相關(guān)，添加白凡士林、黃凡士林、液狀石蠟、麻油、蜂蠟等輔料的軟膏劑，其 aw 值相對較低。莫匹羅星軟膏 aw 值最低，這是因為莫匹羅星軟膏中添加大量聚山梨酯400，聚山梨酯400具有較強(qiáng)的吸濕性，適于作為潤濕劑和稠度調(diào)節(jié)劑[13]。

本研究發(fā)現(xiàn)84.31%軟膏劑 aw 高于美國藥典（USP）。因此，對于 aw 值較高的軟膏劑，在處方研發(fā)過程建議評估后對其處方優(yōu)化，即通過改變氯化鈉、蔗糖、乙醇、丙二醇和甘油等濃度，降低軟膏劑aw，從而提高藥品自我防腐的能力[14-15]。

3.5對軟膏劑的包裝系統(tǒng)密閉性提出更高要求

目前，藥品容器密封包裝系統(tǒng)主要集中于如何防止微生物對藥劑的侵入[16]，未將有效阻止環(huán)境水分子的入侵納入質(zhì)控要求。藥品 aw 理念的提出，對于軟膏劑包裝材料的密閉性、穩(wěn)定性提出更高的要求，即在藥品儲存過程中，該包裝系統(tǒng)既要有效防止微生物又要有效阻止水分子侵入藥劑。

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（收稿日期：2021-01-07）