抗心絞痛，別忘了尼可地爾

指導(dǎo)專家：復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院主任藥師、博士 李中東

整 理：朱玲萃

心絞痛，是心肌缺血的一種常見表現(xiàn)，它是冠狀動(dòng)脈供血不足引起的心肌短時(shí)間內(nèi)急劇的缺血、缺氧綜合征，表現(xiàn)為陣發(fā)性、突發(fā)性胸骨后緊縮性、壓榨性或窒息性疼痛，并可向心前區(qū)或左上肢發(fā)射，有的伴出汗、瀕死感，有的僅有胸悶感。

心絞痛常用4類治療藥物

心絞痛治療主要是增加冠狀動(dòng)脈血流量，而藥物治療可幫助降低心肌耗氧量，有一定的抗缺血作用。抗心絞痛藥物主要用于緩解心肌缺血和減輕心絞痛癥狀，可分為4類：①硝酸酯類，如硝酸甘油、（單）硝酸異山梨酯，進(jìn)入人體后經(jīng)肝臟代謝，在谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶催化下釋放出一氧化氮，最終促使鈣離子從細(xì)胞中釋放而直接松弛血管平滑肌，它以擴(kuò)張靜脈為主，也有輕微擴(kuò)張動(dòng)脈的作用；②β受體阻斷劑，如普萘洛爾、美托洛爾、卡維地洛等，阻斷心臟β受體，心率減慢，心排血量和心肌收縮力下降，它兼有改善缺血、減輕癥狀與預(yù)防心肌梗死和改善預(yù)后的作用；③鈣通道阻滯劑，如硝苯地平、氨氯地平、維拉帕米、地爾硫卓等，可明顯降低心肌收縮和耗氧量。④其他藥物，比如本文介紹的尼可地爾，是首個(gè)用于臨床的ATP敏感的鉀離子通道開放劑，它是煙酰胺的硝酸酯衍生物，具有硝酸酯類似的作用。

尼克地爾有雙重作用機(jī)制

尼可地爾用于冠心病心絞痛的預(yù)防和治療時(shí)，具有雙重作用機(jī)制，既有與硝酸酯類似的作用，也有不同的地方。

其一，與硝酸酯類似，可產(chǎn)生一氧化氮，通過激活鳥苷酸環(huán)化酶，增加細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸鳥苷含量，激活依賴環(huán)磷酸鳥苷的蛋白激酶，促使肌球蛋白去磷酸化而松弛血管平滑肌。其二，作為一種鉀離子通道開放劑，它可阻止細(xì)胞內(nèi)鈣離子游離，增加細(xì)胞膜對(duì)鉀離子的通透性，除了擴(kuò)張冠狀血管并增加其血流量，還能抑制冠狀動(dòng)脈痙攣。尼可地爾在擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈時(shí)，并不會(huì)影響到血壓、心率、心肌收縮力和心肌耗氧量，還能減輕心臟前后負(fù)荷。此外，尼可地爾還有抑制血小板聚集防止血栓形成的作用。

尼可地爾片口服吸收好，血漿藥物濃度最大值出現(xiàn)在口服后30～60分鐘，生物利用度可達(dá)75%，主要代謝物經(jīng)腎臟排出，血漿半衰期約1小時(shí)，體內(nèi)停留時(shí)間短，蓄積少。臨床研究表明，尼可地爾適用于各類型心絞痛，口服一次可維持療效6小時(shí)，延長(zhǎng)療程可減少心絞痛發(fā)作次數(shù)，它的上市讓心血管醫(yī)生和心絞痛患者有了新的用藥選擇。

聯(lián)合用藥更能發(fā)揮作用

尼可地爾可用于治療各類型心絞痛，其片劑有2.5毫克和5毫克兩種，口服用法為，一次5～10毫克，每日2～3次。治療時(shí)可根據(jù)心絞痛癥狀輕重的需要，適當(dāng)?shù)刂鸩皆黾拥阶畲髣┝棵看?0毫克，每日2次。在某些情況下，單用藥物可以短時(shí)間內(nèi)奏效，維持治療仍需要聯(lián)合用藥，方能有效穩(wěn)定病情，減少發(fā)作次數(shù)，降低猝死風(fēng)險(xiǎn)。

1.治療不穩(wěn)定型心絞痛

一項(xiàng)針對(duì)12項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)1002例患者的薈萃分析顯示，在治療不穩(wěn)定型心絞痛有效性方面，尼可地爾優(yōu)于硝酸酯類藥物；在改善心電圖表現(xiàn)方面尼可地爾也優(yōu)于硝酸酯類藥物；在不良反應(yīng)發(fā)生率方面，與硝酸酯類藥物相比，尼可地爾不良反應(yīng)發(fā)生率低。單一試驗(yàn)也表明，與單硝酸異山梨酯片比較，尼可地爾治療不穩(wěn)定型心絞痛時(shí)，治療后心肌損傷標(biāo)記物肌酸激酶、肌酸激酶同工酶、C反應(yīng)蛋白要低于單硝酸異山梨酯片，表明尼可地爾療效優(yōu)于單硝酸異山梨酯。因此，尼可地爾治療不穩(wěn)定型心絞痛時(shí)，在緩解心絞痛癥狀，減少心絞痛發(fā)作率等方面優(yōu)于單硝酸異山梨酯片，且頭痛發(fā)生率也較低。

2.治療高齡冠心病合并糖尿病者的穩(wěn)定型心絞痛

在常規(guī)治療前提下，與使用單硝酸異山梨酯（每次20毫克，每日2次）相比，高齡冠心病合并糖尿病者使用尼可地爾（每次5毫克，每日3次）治療8周后，空腹血糖、餐后2小時(shí)血糖和糖化血紅蛋白穩(wěn)定，不良反應(yīng)輕微，安全性好，可明顯改善患者心功能，保持斑塊穩(wěn)定，優(yōu)化血管內(nèi)皮功能，緩解心絞痛癥狀。而單硝酸異山梨酯存在易出現(xiàn)耐藥、在治療劑量下頭痛較明顯等缺點(diǎn)。因此，尼可地爾是高齡冠心病合并糖尿病者穩(wěn)定型心絞痛防治的又一適宜選擇。

3.聯(lián)合辛伐他汀治療不穩(wěn)定型心絞痛

將不穩(wěn)定型心絞痛確診患者分為兩組，對(duì)照組按治療方案常規(guī)應(yīng)用抗血小板藥物、抗凝藥物、鈣離子拮抗劑及硝酸酯類藥物，同時(shí)給予辛伐他汀20毫克睡前1次口服。觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上，加用尼可地爾每次5毫克口服，每日3次。治療2個(gè)月，結(jié)果療效有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，觀察組心絞痛發(fā)作頻率均有所降低，心電圖ST-T段均有改善，療效優(yōu)于對(duì)照組，治療后觀察組血清超敏C反應(yīng)蛋白水平低于對(duì)照組。兩組不良反應(yīng)率無差異。辛伐他汀聯(lián)合尼可地爾治療，可提高老年不穩(wěn)定型心絞痛效果，且無明顯胃腸道損害、肝腎功能損害等反應(yīng)。

4.聯(lián)合卡維地洛治療冠心病

將對(duì)照組的冠心病患者作常規(guī)治療，如臥床休息，避免體力活動(dòng)，口服阿司匹林100毫克，每日1次；辛伐他汀20毫克，每日1次；消心痛100毫克，每日3次。觀察組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，加用卡維地洛5毫克，每日1次；尼可地爾5毫克，每日3次。兩組均連續(xù)治療3個(gè)月。治療后，觀察組室間隔舒張末期厚度、左室后壁舒張末期厚度均低于對(duì)照組，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，且兩組用藥期間未出現(xiàn)肝腎功能、血尿常規(guī)異常。因此，冠心病患者采用卡維地洛聯(lián)合尼可地爾治療，在恢復(fù)冠脈血流分布時(shí)，可增加心肌供血，平衡血管功能，減少心肌耗氧量，提高患者心室功能，安全性好。

5.聯(lián)合曲美他嗪治療不穩(wěn)定型心絞痛

將心絞痛患者分組后，對(duì)照組給予常規(guī)抗心絞痛藥物治療，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用尼可地爾，每次5毫克，每日3次，同時(shí)給予曲美他嗪片每次20毫克，每日3次。兩組療效上有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，治療14天后，觀察組的心絞痛改善總有效率92.31%，高于對(duì)照組78.21%；觀察組心電圖缺血情況改善總有效率85.90%，高于對(duì)照組64.10%；觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為21.79%，略低于對(duì)照組的24.36%。總之，尼可地爾聯(lián)合曲美他嗪治療不穩(wěn)定型心絞痛有效，可改善患者心肌缺血癥狀，且不增加不良反應(yīng)。

6.聯(lián)合阿托伐他汀鈣治療不穩(wěn)定型心絞痛

檢索中外各大數(shù)據(jù)庫，收集2021年前國(guó)內(nèi)外公開發(fā)表的尼可地爾聯(lián)合阿托伐他汀鈣治療不穩(wěn)定型心絞痛的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（共納入10項(xiàng)試驗(yàn)，1123例患者），經(jīng)過薈萃分析發(fā)現(xiàn)，與單用阿托伐他汀鈣比較，尼可地爾聯(lián)合阿托伐他汀鈣可顯著提高心絞痛有效率、心電圖改善率，并可顯著降低基質(zhì)金屬蛋白酶9水平、再發(fā)心絞痛發(fā)生率、心肌梗死發(fā)生率、不良心血管事件發(fā)生率。也就是說，尼可地爾聯(lián)合阿托伐他汀鈣治療不穩(wěn)定型心絞痛，在上述5個(gè)方面表現(xiàn)出較好療效，不良事件也較少。

7.治療經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療術(shù)后心絞痛

對(duì)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療術(shù)后的心絞痛患者，尼可地爾緩解心絞痛效應(yīng)優(yōu)于或等同于單硝酸異山梨酯?；颊叻譃橹委熃M和對(duì)照組，均按標(biāo)準(zhǔn)治療，如臥床、心電、血壓和血氧監(jiān)護(hù)，以及抗血小板、抗凝、抗心肌缺血、調(diào)脂、降壓和降糖等綜合治療。在此基礎(chǔ)上，治療組加用尼可地爾5～10毫克口服，每日3次。對(duì)照組給予單硝酸異山梨酯緩釋片60毫克口服，每日1次，必要時(shí)含服硝酸甘油片。兩組均在術(shù)后6個(gè)月復(fù)查。結(jié)果表明，與單硝酸異山梨酯相比，尼可地爾長(zhǎng)期應(yīng)用可顯著減少心肌梗死面積；改善左心室梗死相關(guān)部位室壁運(yùn)動(dòng)狀態(tài)，抑制心室擴(kuò)張，有利于改善心功能；減少心室晚電位的發(fā)生，縮短QT間期離散度，且不增加惡性心律失常的發(fā)生。

8.治療心肌梗死

在經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療術(shù)前，應(yīng)用尼可地爾可改善急性心肌梗死患者的臨床癥狀。有薈萃分析發(fā)現(xiàn)，在納入的18項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，共2055例急性心肌梗死患者中，與對(duì)照組相比，經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療術(shù)前應(yīng)用尼可地爾可明顯降低術(shù)后無復(fù)流的發(fā)生率風(fēng)險(xiǎn)比，改善血流分級(jí)，降低校正TIMI（心肌梗死溶栓試驗(yàn)）幀數(shù)。此外，尼可地爾治療可明顯增加ST段抬高型心肌梗死初次經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療術(shù)患者的左心室射血分?jǐn)?shù)。而且尼可地爾可明顯降低心力衰竭惡化或再住院的風(fēng)險(xiǎn)和主要心血管不良事件的發(fā)生率。

9.治療急性ST段抬高型合并多支血管病變心肌梗死

急性ST段抬高型心肌梗死患者，若合并多支血管病變治療，需對(duì)其行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療。術(shù)后給予常規(guī)治療，分為兩組，治療組用尼可地爾5毫克口服，每日3次，對(duì)照組未做特殊處理。記錄患者一般資料，隨訪、記錄并分析患者經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療術(shù)后1月及6月時(shí)心絞痛發(fā)作次數(shù)、持續(xù)時(shí)間、硝酸甘油消耗量、左室射血分?jǐn)?shù)、惡性心律失常情況及術(shù)后6月內(nèi)主要不良心血管事件。結(jié)果表明，尼可地爾可改善此類患者心絞痛發(fā)作程度、左心室功能以及患者生活質(zhì)量與預(yù)后，降低惡性心律失常發(fā)生率，也可降低患者因嚴(yán)重心絞痛再入院發(fā)生率。

用藥需關(guān)注安全要點(diǎn)

心絞痛患者遵醫(yī)囑口服尼可地爾片時(shí)，要關(guān)注以下幾點(diǎn)安全事項(xiàng)：

1.3種心臟狀況不要用?；颊呷粲械脱萘?、收縮壓低下、急性肺水腫這3種情況，最好避免使用。

2.3種特別情況要慎用?；颊呷粲兄匕Y肝功能障礙、青光眼，或是孕婦，一定要慎用尼可地爾。重癥肝功能障者服用尼可地爾時(shí)，有可能干擾肝功能檢查測(cè)定值，導(dǎo)致異常；青光眼患者有可能出現(xiàn)眼內(nèi)壓上升的風(fēng)險(xiǎn)；而孕婦用藥的安全性尚未明確。

3.3種禁忌證盡量別用?；颊呷粲行脑葱孕菘?、左心功能衰竭合并充盈壓降低、低血壓時(shí)，應(yīng)嚴(yán)格禁用尼可地爾。

4.不宜與治療男性勃起功能障礙藥同時(shí)使用。若同用，它們有增強(qiáng)尼可地爾降血壓作用的危險(xiǎn)。因西地那非、伐地那非、他達(dá)拉非等有磷酸二酯酶5阻斷作用，可與尼可地爾的降壓作用協(xié)同，易增強(qiáng)血壓下降效應(yīng)。服用尼可地爾片前，應(yīng)確認(rèn)有沒有服用該類藥物。

5.注意識(shí)別服用尼可地爾片后的不良反應(yīng)。最常見的是頭痛，主要見于用藥后第一個(gè)月內(nèi)。與硝酸酯類相似，患者可因血管擴(kuò)張而引起搏動(dòng)性頭痛，此時(shí)可采取減量或停藥進(jìn)行緩解。其他反應(yīng)有眩暈、惡心、周身不適、心悸、潮紅、嘔吐和乏力，少見的反應(yīng)有皮疹、口腔潰瘍、肝功能異常等，罕見反應(yīng)有血管性水腫、光敏感。大劑量時(shí)可有低血壓、心率加快等反應(yīng)。有報(bào)道稱，服用尼可地爾時(shí)若出現(xiàn)口腔黏膜潰瘍，停止用藥可自愈。

當(dāng)然，除了備好應(yīng)急藥，按時(shí)服藥，定期監(jiān)測(cè)心電圖，心絞痛患者也要規(guī)律作息，避免疲勞；要注意飲食調(diào)養(yǎng)，盡量少吃辛辣刺激食物；既要少食多餐，也要控酒，少抽煙；適度的運(yùn)動(dòng)鍛煉亦不可少，但要結(jié)合自身?xiàng)l件量力而行。

總的來說，目前臨床上將尼可地爾用于治療冠心病心絞痛日益廣泛，它既對(duì)冠心病患者有血液動(dòng)力學(xué)和心肌保護(hù)方面的益處，也可改善患者的生活質(zhì)量。綜合各類臨床研究，提示在冠心病治療中，尼可地爾既有類似硝酸酯作用，又有鉀離子通道開放作用；既可以擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈而增加冠狀動(dòng)脈血流量，也可以擴(kuò)張阻力和容量血管，降低心臟前后負(fù)荷和心肌耗氧量。在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，尼可地爾可以顯著減少靜息狀態(tài)下的一過性心肌缺血和室性、室上性心動(dòng)過速的發(fā)作次數(shù)。此外，尼可地爾還可改善心力衰竭患者心肌重構(gòu)，減少惡性心律失常的發(fā)生，延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間。相信隨著臨床研究的日益深入，對(duì)尼可地爾的臨床認(rèn)識(shí)和使用范圍也必將得到進(jìn)一步拓展。