手性氧化吲哚螺六元雜環(huán)衍生物的催化不對(duì)稱合成研究進(jìn)展

楊 爽，許正偉，黃 磊，馮 穎，張睿珩，徐佳琦，吳 瓊

（徐州工程學(xué)院，江蘇 徐州 221018）

手性氧化吲哚螺環(huán)衍生物廣泛存在于天然生物堿和藥物分子中，尤其是手性氧化吲哚螺六元雜環(huán)衍生物，具有多樣的生物活性，例如抗腫瘤、抗菌、抗艾滋病、抗瘧疾、抗病毒等[1]。因此，手性氧化吲哚螺六元雜環(huán)衍生物的高效合成，特別是相關(guān)化合物的催化不對(duì)稱合成方法研究，引起了有機(jī)化學(xué)工作者的關(guān)注。本研究簡(jiǎn)要概述了近年來(lái)基于催化不對(duì)稱方式合成手性氧化吲哚螺六元雜環(huán)衍生物的相關(guān)研究進(jìn)展，具體內(nèi)容如下。

1 催化不對(duì)稱[3+3]環(huán)化反應(yīng)

[3+3]環(huán)化反應(yīng)是有機(jī)合成領(lǐng)域構(gòu)建六元雜環(huán)骨架的重要方法之一，催化不對(duì)稱[3+3]環(huán)化反應(yīng)已經(jīng)發(fā)展成為合成手性氧化吲哚螺六元雜環(huán)衍生物的一種有效方法。

2014年，石楓課題組[2]報(bào)道了一例手性磷酸催化的3-吲哚甲醇1與醛2和氨基丙二酸二乙酯3原位生成的甲亞胺葉立德的對(duì)映選擇性[3+3]環(huán)化反應(yīng)，高收率、高對(duì)映選擇性地合成了一系列手性氧化吲哚螺六元含氮雜環(huán)衍生物4（見(jiàn)圖1）。通過(guò)Michael加成反應(yīng)和分子內(nèi)Pictet-Spengler反應(yīng)，手性磷酸與兩種反應(yīng)物之間的氫鍵作用對(duì)反應(yīng)的對(duì)映選擇性控制發(fā)揮了重要作用。

圖1 3-吲哚甲醇和醛、氨基丙二酸二乙酯參與的[3+3]環(huán)化反應(yīng)

該課題組還實(shí)現(xiàn)了手性磷酸催化C3取代的靛紅衍生的甲亞胺葉立德5與2-吲哚甲醇6參與的不對(duì)稱[3+3]環(huán)化反應(yīng)[3]，不僅為手性氧化吲哚螺六元含氮雜環(huán)衍生物7的對(duì)映選擇性構(gòu)建提供了高效的方法，還豐富了2-吲哚甲醇的研究?jī)?nèi)容（見(jiàn)圖2）。

圖2 2-吲哚甲醇和靛紅衍生的甲亞胺葉立德參與的[3+3]環(huán)化反應(yīng)

2 催化不對(duì)稱[4+2]環(huán)化反應(yīng)

除[3+3]環(huán)化反應(yīng)外，[4+2]環(huán)化反應(yīng)也是一種構(gòu)建六元雜環(huán)化合物的高效、簡(jiǎn)潔、原子經(jīng)濟(jì)性高的方法。

2013年，石楓課題組[4]報(bào)道了在手性磷酸催化下靛紅8、鄰羥基苯乙烯9和芳胺10參與的不對(duì)稱Povarov反應(yīng)（見(jiàn)圖3），高收率、高對(duì)映選擇性地合成了一系列手性螺[吲哚-3,2’-喹啉]衍生物11。

圖3 靛紅、鄰羥基苯乙烯、芳胺參與的不對(duì)稱Povarov反應(yīng)

2014年，Zheng等[5]以手性Mg(Ⅱ)/N,N’-氧化絡(luò)合物為催化劑，首次實(shí)現(xiàn)靛紅8與Brassard’s二烯烴12的催化不對(duì)稱串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)，高收率、高對(duì)映選擇性地構(gòu)建了一系列手性氧化吲哚螺六元含氧雜環(huán)衍生物13（見(jiàn)圖4）。

圖4 靛紅和Brassard’s二烯烴的不對(duì)稱串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)

吲哚的羥醛/串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)近來(lái)也被廣泛用于手性氧化吲哚螺六元雜環(huán)衍生物的合成。2016年，Wu等[6]建立了一種手性硫脲-叔胺（CA-1）催化的靛紅8和高酞酸酐14參與的羥醛/串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)，高產(chǎn)率、高對(duì)映選擇性地合成一系列手性氧化吲哚螺二氫異香豆素衍生物（見(jiàn)圖5）。

圖5 靛紅和高酞酸酐參與的不對(duì)稱羥醛/串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)

近年來(lái)，Han課題組[7]實(shí)現(xiàn)了靛紅8與亞甲基吲哚酮衍生物16的催化不對(duì)稱羥醛/串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)，高產(chǎn)率、高對(duì)映選擇性合成了一系列手性氧化吲哚螺六元含氧雜環(huán)衍生物17（見(jiàn)圖6）。

圖6 靛紅和3-亞甲基吲哚酮衍生物參與的不對(duì)稱羥醛/串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)

3 催化不對(duì)稱Diels-Alder反應(yīng)

催化不對(duì)稱Diels-Alder反應(yīng)是手性六元環(huán)狀化合物經(jīng)典有效的合成方法，亞甲基吲哚酮18參與的催化不對(duì)稱Diels-Alder反應(yīng)也被廣泛應(yīng)用于合成手性氧化吲哚螺六元衍生物[8-9]。

2014年，Chen課題組[8]利用手性伯胺催化劑，實(shí)現(xiàn)了亞甲基吲哚酮18與3,5-二烯酮19的β、ε-區(qū)域選擇性不對(duì)稱Diels-Alder反應(yīng)，高產(chǎn)率、高對(duì)映選擇性合成了一系列手性氧化吲哚螺六元衍生物20（見(jiàn)圖7）。

圖7 亞甲基吲哚酮和3,5-二烯酮參與的不對(duì)稱Diels-Alder反應(yīng)

2015年，石楓課題組[9]開(kāi)發(fā)了一種手性磷酸催化的亞甲基吲哚酮18與2-乙烯基吲哚21的不對(duì)稱Diels-Alder反應(yīng)，高產(chǎn)率、高對(duì)映選擇性地合成了一系列氧化吲哚螺四氫咔唑衍生物22（見(jiàn)圖8）。

圖8 亞甲基吲哚酮和2-乙烯基吲哚的不對(duì)稱Diels-Alder反應(yīng)

4 其他催化不對(duì)稱反應(yīng)

除了[3+3]、[4+2]串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)，一些其他反應(yīng)方式也可以用于手性氧化吲哚螺六元雜環(huán)衍生物的高效合成。例如，Zhao等[10]報(bào)道了手性硫脲-叔胺催化劑CA-19催化的氧化吲哚23與酯鍵聯(lián)的雙烯酮24的[5+1]環(huán)加成反應(yīng)（見(jiàn)圖9），高產(chǎn)率、高對(duì)映選擇性合成了一系列氧化吲哚螺六元含氧雜環(huán)衍生物25。這一反應(yīng)策略中包含兩步連續(xù)的Michael加成反應(yīng)，氧化吲哚23用作1,1-雙親核試劑。

圖9 氧化吲哚和酯鍵聯(lián)的雙烯酮的不對(duì)稱[5+1]環(huán)加成反應(yīng)

1-羥基-N-芳基-2-萘酰胺衍生物26的第一例對(duì)映選擇性去芳構(gòu)化螺環(huán)化反應(yīng)，是由Zhang等[11]在手性高價(jià)有機(jī)碘化合物CAI-1存在下，通過(guò)氧化交叉偶聯(lián)反應(yīng)實(shí)現(xiàn)的，該反應(yīng)為從不含氧化吲哚的底物出發(fā)合成手性氧化吲哚螺六元環(huán)衍生物27提供了一種簡(jiǎn)便的方法（見(jiàn)圖10）。

圖10 1-羥基-N-芳基-2-萘酰胺衍生物的氧化交叉偶聯(lián)反應(yīng)

5 結(jié)語(yǔ)

簡(jiǎn)要概述了近年來(lái)基于催化不對(duì)稱[3+3]、[4+2]串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)以及Diels-Alder反應(yīng)等方式合成手性氧化吲哚螺六元雜環(huán)衍生物的研究進(jìn)展，為手性氧化吲哚螺六元雜環(huán)衍生物的構(gòu)建提供了高效的方法，以期為相關(guān)領(lǐng)域的研究提供參考。