血漿凝血與纖溶標(biāo)志物對(duì)彌散性血管內(nèi)凝血早期診斷價(jià)值

李明明，韓慶偉，魏 源

（駐馬店市第一人民醫(yī)院檢驗(yàn)科，河南 463000）

彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)是多種疾病或致病因子損傷全身微血管系統(tǒng),激活凝血系統(tǒng)后產(chǎn)生以凝血-抗凝血失衡為特征的臨床綜合征,發(fā)生廣泛的微血管血栓和難以控制的出血,甚至演變?yōu)槎嗥鞴俟δ苷系K。該病起病隱匿,早期無顯著特征,發(fā)生后進(jìn)展快、預(yù)后差、死亡率高。因此,早期識(shí)別和干預(yù)是降低DIC死亡率的關(guān)鍵。DIC診斷迄今尚無金標(biāo)準(zhǔn),中國彌散性血管內(nèi)凝血診斷積分系統(tǒng)(CDSS)[1]在DIC診斷的靈敏度、特異度等方面顯示良好的效果。DIC發(fā)病與血管內(nèi)皮細(xì)胞及凝血、纖溶系統(tǒng)相關(guān),相關(guān)分子標(biāo)志物,如血栓調(diào)節(jié)蛋白(TM)、凝血酶-抗凝血酶復(fù)合物(TAT)、纖溶酶-2α纖溶酶抑制物復(fù)合物(PIC)、D二聚體(D-D)檢測(cè)可在DIC發(fā)生時(shí)甚至發(fā)生前提示凝血及纖溶激活狀態(tài),可作為早期診斷的重要參考[2]。本文選擇我院2018年1月—2020年10月臨床上疑似DIC患者92例,采用回顧性分析探討TM、TAT、PIC、D-D對(duì)DIC早期診斷的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 臨床上疑似DIC患者92例,以CDSS作為診斷金標(biāo)準(zhǔn)分為DIC組41例和非DIC組51例。DIC組男性28例、女性13例,年齡60.28±7.54歲;非DIC組男性37例、女性14例,年齡61.85±7.98歲;納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡18～75歲;(2)存在膿毒癥、重癥感染等能潛在導(dǎo)致DIC的疾病;(3)凝血功能紊亂(符合下列任意一項(xiàng))：凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)＞3 s,D-D＞5 mg/L,纖維蛋白降解產(chǎn)物(FDP)＞10μg/mL,纖維蛋白原＜1.0 g/L,血小板＜120×109/L。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并血液系統(tǒng)惡性腫瘤;(2)先天性凝血障礙;(3)嚴(yán)重肝病,Child-Pugh肝功能分級(jí)C級(jí);(4)合并其他可引起血小板變化的疾病,如血小板減少性紫癜,脾機(jī)能亢進(jìn)等;(5)近期有抗凝藥物服用史。選擇同期健康體檢者40例作為對(duì)照組,男性27例、女性13例,年齡61.78±7.29歲。三組性別、年齡比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn),所有研究對(duì)象簽署知情同意書。

1.2 方法 所有患者入院當(dāng)日空腹靜脈采血,2 h內(nèi)以3 000 r/min離心15 min,EP管收集至少0.5 mL血漿,-80℃保存待檢。采用日本SYSMEX公司HIS CL-5000型全自動(dòng)免疫分析儀及試劑盒,高敏化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血漿TM、TAT、PIC、D-D水平。正常參考值：TM 20～35 TU/mL;TAT 1.0～1.9 ng/mL;PIC 0.8～1.2μg/mL;D-D＜0.5 mg/L。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示,多組間比較采用方差分析,兩組間比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)和率表示,組間比較采用χ2檢驗(yàn);P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;繪制ROC曲線,計(jì)算曲線下面積(AUC),越接近1表示診斷價(jià)值越高。

2 結(jié) 果

2.1 三組TM、TAT、PIC、D-D水平比較 三組間TM、TAT、PIC、D-D水平比較,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);DIC組TM、TAT、PIC、D-D水 平 高 于 非DIC組和對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);非DIC組TM、TAT、PIC、D-D高于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表1。

表1 三組TM、TAT、PIC、D-D水平比較

2.2 TM、TAT、PIC、D-D指 標(biāo) 對(duì)DIC的 診 斷 效能TM診斷DIC閾值為19.02 TU/mL,AUC為0.708,靈敏度為82.93%,特異度為80.39%,約登指數(shù)為0.63;TAT診斷閾值為25.20 ng/mL,AUC為0.719,靈敏度為78.04%,特異度為72.54%,約登指數(shù)為0.51;PIC診斷閾值為2.52μg/mL,AUC為0.668,靈敏度為73.17%,特異度為68.63%,約登指數(shù)為0.42;D-D診斷閾值為10.75 mg/L,AUC為0.775,靈敏度為85.37%,特異度為76.47%,約登指數(shù)為0.62;TM、TAT、PIC、D-D聯(lián)合檢測(cè)診斷DIC的AUC為0.826,靈敏度為92.68%,特異度為86.27%,約登指數(shù)為0.79,均高于單項(xiàng)檢測(cè)。見圖1。

圖1 TM、TAT、PIC、D-D診斷DIC的ROC曲線圖

3 討 論

全身凝血系統(tǒng)激活是DIC最重要的特征,血小板和凝血因子因持續(xù)損耗而明顯減少,從而引發(fā)難以控制的出血傾向[3]。DIC病程分為三期[4],早期呈現(xiàn)為高凝狀態(tài),臨床上無顯著特征,診斷難度大;之后為消耗性低凝期,皮膚黏膜等多部位廣泛出血為主要特征;最后機(jī)體呈現(xiàn)繼發(fā)性纖溶功能亢進(jìn)狀態(tài),以出血加重、難以控制為主要表現(xiàn),甚至出現(xiàn)休克、多器官功能障礙綜合征,導(dǎo)致死亡。早期及時(shí)發(fā)現(xiàn)并阻斷DIC進(jìn)程可有效改善預(yù)后,降低病死率。

日本血栓與止血協(xié)會(huì)(ISTH)標(biāo)準(zhǔn)、日本衛(wèi)生福利部(JMHW)標(biāo)準(zhǔn)和日本急診醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)(JAAM)標(biāo)準(zhǔn)是國際上較為常用的DIC積分系統(tǒng),但均存在一定的不足,對(duì)國人DIC的診斷價(jià)值尚未得到完全肯定。我國于2012年制定CDSS標(biāo)準(zhǔn),并于2017年進(jìn)行更新,具有簡(jiǎn)單易行、敏感度、特異度高等特點(diǎn),且未限制病種,已在國內(nèi)廣泛應(yīng)用,但仍存在提升空間。血小板、凝血酶原時(shí)間、活化部分凝血活酶時(shí)間、纖維蛋白原等指標(biāo)是檢測(cè)DIC患者凝血功能的主要方法,但用于診斷DIC不夠靈敏,出現(xiàn)異常時(shí)往往凝血功能已嚴(yán)重紊亂,診斷價(jià)值有限[5]。隨著對(duì)DIC研究的深入,發(fā)現(xiàn)血漿凝血和纖溶標(biāo)志物可提高臨床診斷DIC效果,指導(dǎo)預(yù)后判斷。

凝血分子標(biāo)志物與凝血功能、纖溶功能和血管內(nèi)皮功能有關(guān)。TM是血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌的蛋白質(zhì),存在于內(nèi)皮細(xì)胞表面,與凝血酶特異性結(jié)合形成復(fù)合物產(chǎn)生抗凝作用[6]。由于只有內(nèi)皮細(xì)胞受損后,血漿中才能檢測(cè)到TM,因而是內(nèi)皮細(xì)胞受損的標(biāo)志。凝血酶水平可反映機(jī)體凝血功能亢進(jìn)和血栓形成傾向,但半衰期極短,檢測(cè)難度較大[7]。TAT檢測(cè)相對(duì)簡(jiǎn)單,常用來評(píng)估凝血激活程度,其水平升高與血栓密切相關(guān),對(duì)預(yù)測(cè)血栓早期十分有用[8]。本研究結(jié)果顯示,DIC組TM、TAT水平高于非DIC組和對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05),說明DIC發(fā)生發(fā)展與內(nèi)皮細(xì)胞損傷的嚴(yán)重程度密切相關(guān)。ROC曲線分析顯示,TM、TAT的AUC分別為0.708、0.719,對(duì)DIC早期診斷具有一定價(jià)值,但需要排除糖尿病、心梗等其他導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞受損的疾病,避免誤診。

DIC早期呈現(xiàn)高凝狀態(tài),在病程第三個(gè)階段才會(huì)出現(xiàn)明顯纖溶亢進(jìn)。D-D交聯(lián)纖維蛋白降解產(chǎn)物,反映繼發(fā)性纖溶狀態(tài),是DIC診斷的常用標(biāo)志物。纖溶酶是纖溶激活最終的產(chǎn)物,與α2纖溶酶抑制物結(jié)合后失活,形成PIC[9]。本研究顯示,DIC組D-D、PIC水平高于非DIC組和對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05),證實(shí)DIC的發(fā)生發(fā)展與機(jī)體纖溶狀態(tài)關(guān)系密切。ROC曲線分析顯示,D-D、PIC的AUC分別為0.775、0.668。D-D作為診斷常用標(biāo)志物,具有較好的診斷效能,但PIC對(duì)DIC診斷敏感度和特異度不高,不足以作為單獨(dú)的診斷指標(biāo)。D-D、TM、TAT、PIC四項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合診斷DIC,AUC為0.826,敏感度為92.68%,特異度為86.27%,約登指數(shù)為0.79,明顯高于單項(xiàng)檢測(cè),具有較高的診斷價(jià)值。

綜上所述,單獨(dú)檢測(cè)血漿TAT、TM、PIC、D-D診斷DIC均具有一定的診斷效能,但未達(dá)到理想效果,在采用D-D等常用指標(biāo)的同時(shí),可考慮聯(lián)合檢測(cè)TM、TAT、PIC等指標(biāo),可有效提高診斷DIC效能,可作為DIC早期診斷和治療的依據(jù)。