丹參多酚酸治療急性缺血性腦卒中效果及對(duì)腦灌注的影響

劉 媛

（長(zhǎng)江航運(yùn)總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，湖北武漢430010）

急性缺血性卒中(acute ischemic stroke,AIS)患者腦血流突發(fā)降低,低灌注持續(xù)時(shí)間及嚴(yán)重性直接影響缺血腦組織病變[1-2]。磁共振灌注成像(perfusion weighted imaging,PWI)可進(jìn)行血液動(dòng)力學(xué)評(píng)估,尤其可檢出異常灌注。灌注加權(quán)成像-彌散加權(quán)成像(PWI-DWI)不匹配區(qū)為缺血半暗帶(ischemic penumbra,IP),是臨床可挽救對(duì)象[3-4]?，F(xiàn)今最有效的療法為超早期重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)溶栓,但治療時(shí)間窗僅為4.5小時(shí),約九成患者因各種原因難以從中獲益[5]。若錯(cuò)過(guò)此時(shí)間窗,需要實(shí)施其他干預(yù)措施。本研究選取2016年6月—2017年3月在我科治療的AIS患者159例,探究丹參多酚酸能否促進(jìn)IP微循環(huán)代償[6],增加缺血區(qū)血容量。

1 資料與方法

1.1 一般資料AIS患者159例,按治療方法的不同分為對(duì)照組74例和觀察組85例。對(duì)照組中男性52例,女性22例,平均年齡61.36±12.98歲;入院時(shí)格拉斯哥昏迷評(píng)分(GCS)12.13±1.89分,責(zé)任血管：頸內(nèi)動(dòng)脈(ICA)61例,椎基底動(dòng)脈(VBA)13例。觀察組中男性65例,女性20例,平均年齡60.07±12.96歲;入院時(shí)GCS評(píng)分12.27±1.91分,責(zé)任血管：ICA 69例,VBA 16例。兩組患者性別、年齡、GCS評(píng)分、責(zé)任血管比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)發(fā)病時(shí)間72 h內(nèi)的急性缺血性腦卒中,符合中國(guó)缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級(jí)預(yù)防指南診斷標(biāo)準(zhǔn),并經(jīng)MRI確診;(2)GCS評(píng)分≥5分;(3)簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)腦出血患者;(2)復(fù)蘇后腦病者;(3)對(duì)造影劑釓噴酸葡胺、磺胺過(guò)敏者;(4)不能配合磁共振檢查及治療者。

1.2 治療方法 對(duì)照組行抗血小板聚集等常規(guī)治療;觀察組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上予以丹參多酚酸1支(0.13 g),溶于0.9%氯化鈉注射液250 mL中靜脈滴注,1次/日。兩組均行2周急性缺血性腦卒中治療。

1.3 MRI檢查 采用3.0T Trio Siemens磁共振儀,掃描序列含DWI序列、動(dòng)態(tài)磁敏感對(duì)比增強(qiáng)灌注成像(DSC-PWI)序列、T2-磁共振成像液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列(T2-fluid-attenuated inversion recovery,T2-FLAIR)。入院首日與治療后14天分別進(jìn)行DWI、T2-FLAIR及PWI檢查。PWI檢查參數(shù)包含腦血容量(CBV)、腦血流量(CBF)、平均通過(guò)時(shí)間(MTT)以及達(dá)峰時(shí)間(TTP)。

1.4 圖像融合 以DWI改變最突出的層面為基礎(chǔ),對(duì)病灶附近部位實(shí)施圖像透明化處理,病灶區(qū)呈不透明狀態(tài)。確定與以上基礎(chǔ)DWI掃描一致或最相似層面的PWI參數(shù)圖像,選擇與透明化后DWI圖像實(shí)施疊加處理,實(shí)現(xiàn)圖像融合(融合后圖像命名為PWI-DWI)。

1.5 選擇興趣區(qū)（region of interest，ROI） 在對(duì)應(yīng)于DWI病灶的PWI圖像上選擇ROI,取樣面積0.16 cm2,再經(jīng)由圖像融合對(duì)ROI位置加以識(shí)別,明確其處于病灶還是IP部位,能自動(dòng)得出TTP圖、CBV圖、MTT圖及CBF圖的ROI信號(hào)值。再選擇對(duì)側(cè)大腦半球?qū)ΨQ部位作為ROI鏡像區(qū),避開(kāi)大血管和腦室,自動(dòng)計(jì)算出鏡像區(qū)的信號(hào)值。相對(duì)PWI參數(shù)為病灶側(cè)ROI信號(hào)值與鏡像區(qū)信號(hào)值之比,即rCBV、rCBF、rTTP及rMTT。

1.6 同心圓校準(zhǔn) 選取6個(gè)同心圓,彼此間直徑差為1 cm,將同心圓移至PWI參數(shù)圖上的標(biāo)尺,明確放大倍數(shù)。若直徑1.0 cm同心圓處于標(biāo)尺的位置是2.0 cm,說(shuō)明為2倍放大倍數(shù)。把最小圓移至PWIDWI融合圖像病灶最外緣,病灶周圍的界定為相距DWI病灶邊緣2～3 cm處,此部位ROI所示為IP。

1.7 美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺損評(píng)分（NIHSS）及改良Rankin量表評(píng)分（mRS） 患者于入院時(shí)及治療后3個(gè)月隨訪時(shí)進(jìn)行NIHSS評(píng)分,治療3個(gè)月后進(jìn)行mRS評(píng)分。NIHSS評(píng)分涉及運(yùn)動(dòng)、感覺(jué)、語(yǔ)言以及視覺(jué)功能,評(píng)分愈高,提示神經(jīng)功能缺損愈嚴(yán)重。mRS為卒中后殘疾評(píng)分,0～6分,評(píng)分≤2分表示預(yù)后良好,＞2分表示預(yù)后差。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量數(shù)據(jù)以xˉ±s表示,兩組間比較采用曼-惠特尼U檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)和率表示,組間比較采用Fisher精確檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組入院時(shí)相對(duì)PWI參數(shù)比較 入院時(shí)兩組患者灌注參數(shù)的相對(duì)值顯示,rCBF＜1(觀察組0.68±0.45,對(duì)照組0.85±0.51),rMTT＞1(觀察組1.31±0.56,對(duì)照組1.34±0.56),rTTP＞1(觀察組1.17±0.24,對(duì)照組1.15±0.36),表明兩組患者病灶區(qū)均存在低灌注與血流瘀滯。觀察組平均rCBV為1.27±0.59,對(duì)照組為1.21±0.68,由于信號(hào)值與實(shí)際CBV值負(fù)相關(guān)[7],表明病灶側(cè)灌注低于對(duì)側(cè)。觀察組62例(72.9%)、對(duì)照組51例(68.9%)病灶表現(xiàn)低灌注,兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),兩組病灶周圍均存在低灌注與血流瘀滯,兩組間差異也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。提示責(zé)任血管是ICA或VBA,對(duì)相對(duì)PWI參數(shù)值的影響不明顯。

2.2 兩組治療后相對(duì)PWI參數(shù)比較 病灶或病灶周圍,兩組治療后14天rCBV、rCBF、rMTT、rTTP比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)：(1)責(zé)任血管為ICA,除了rTTP外,兩組rCBV、rCBF、rMTT比較,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)(見(jiàn)圖1,2);責(zé)任血管為VBA,兩組各參數(shù)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),提示治療效果ICA優(yōu)于VBA。(2)兩組灌注正常患者各參數(shù)比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),而兩組低灌注患者病灶及其周圍rCBV、rCBF、rMTT、rTTP比較,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)(見(jiàn)圖3,4),說(shuō)明低灌注患者較灌注正?；颊吒蓮闹委熤蝎@益。

圖1 以ICA為責(zé)任血管患者經(jīng)治療后DWI病灶區(qū)相對(duì)PWI參數(shù)

圖2 以ICA為責(zé)任血管患者經(jīng)治療后DWI病灶周圍相對(duì)PWI參數(shù)

圖3 低灌注患者治療后DWI病灶區(qū)相對(duì)PWI參數(shù)

2.3 兩組治療前后NIHSS評(píng)分及mRS評(píng)分比較 治療前NIHSS評(píng)分觀察組為8.43±6.05分,對(duì)照組為9.12±5.98分,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);治療后3個(gè)月NIHSS評(píng)分觀察組為3.25±4.67分,低于對(duì)照組的5.76±3.82分,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.001)。治療后3個(gè)月mRS評(píng)分觀察組為1.26±1.58分,低于對(duì)照組的2.01±1.58分,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.005),提示觀察組神經(jīng)功能恢復(fù)優(yōu)于對(duì)照組。

圖4 低灌注患者治療后DWI病灶周圍相對(duì)PWI參數(shù)

3 討 論

腦卒中時(shí)大腦供血?jiǎng)用}阻塞或血流大幅減少,發(fā)生局部腦組織低灌注,在影像學(xué)上為PWI-DWI不匹配區(qū),即缺血半暗帶(IP)[8],IP具有一定可逆性,如血流量持續(xù)減少,則演變成永久性梗死。及時(shí)糾正低灌注區(qū)血流供給,是治療急性腦卒中的重中之重。目前有效的再灌注療法有動(dòng)靜脈溶栓和機(jī)械取栓[9-10],目的是恢復(fù)缺血區(qū)的血流供給,由于治療時(shí)間窗的限制,臨床應(yīng)用并不廣泛[11]。DWI能提供缺血病變的時(shí)間信息,區(qū)分急、慢性腦缺血,尤其在卒中超早期DWI是最佳選擇。PWI不僅反映腦區(qū)是低灌注還是高灌注,而且能從持續(xù)的血管灌注模式變化識(shí)別可能被挽救的腦組織。

丹參多酚酸是從丹參根部提取的水溶性成分,包含丹酚酸A(1%)、丹酚酸B(57%)、迷迭香酸(37%)及其他酚類化合物(5%)。大量藥理學(xué)試驗(yàn)證明,丹參多酚酸可以抑制脂質(zhì)過(guò)氧化,清除自由基,保護(hù)神經(jīng)元防止缺氧引起損傷[12],已廣泛用于腦卒中治療。

本研究結(jié)果顯示,不論是病灶還是病灶周圍,入院時(shí)兩組低灌注患者間、灌注正常患者間相對(duì)PWI參數(shù)比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。治療后14天,入院時(shí)責(zé)任血管為ICA患者或低灌注患者,與對(duì)照組比較,觀察組病灶區(qū)以及病灶周圍CBV增加,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);而入院時(shí)責(zé)任血管為VBA患者或灌注正常患者,兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),說(shuō)明丹參多酚酸對(duì)正常灌注患者CBV無(wú)明顯增加作用,丹參多酚酸的作用以提高低灌注腦組織病灶及其周圍灌注為主。本研究還發(fā)現(xiàn),無(wú)論病灶核心抑或IP,相較于VBA供血區(qū),丹參多酚酸對(duì)ICA供血區(qū)的改善作用更強(qiáng)。ICA供血區(qū)有豐富微循環(huán),丹參多酚酸治療AIS的作用機(jī)制可能促進(jìn)微循環(huán)代償,但需要更多研究證實(shí)。

兩組入院時(shí)NIHSS評(píng)分的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),治療后3個(gè)月觀察組NIHSS評(píng)分為3.25±4.67分,低于對(duì)照組的5.76±3.82分,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.001),表明丹參多酚酸通過(guò)改善低灌注區(qū)血供發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)效能。治療后3個(gè)月mRS評(píng)分觀察組為1.26±1.58分,低于對(duì)照組的2.01±1.58分,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.005),提示丹參多酚酸促進(jìn)缺血腦組織的血供,使得患者結(jié)局得到改善。MOKIN等[13]對(duì)大腦中動(dòng)脈M1段閉塞引發(fā)的AIS病例進(jìn)行回顧性分析,發(fā)現(xiàn)干預(yù)前CBV值與血管內(nèi)治療患者的結(jié)局有關(guān),對(duì)患者結(jié)局具有預(yù)測(cè)價(jià)值。本研究以rCBV代替CBV,反映缺血區(qū)腦灌注,作為AIS藥物療效指標(biāo)。

綜上所述,丹參多酚酸治療責(zé)任血管為ICA或低灌注AIS患者,能提高缺血腦組織核心及IP的灌注,促進(jìn)神經(jīng)功能缺損癥狀的改善,有利于神經(jīng)功能恢復(fù)。本研究存在一些不足之處,第一,這是半定量研究,通過(guò)rCBV評(píng)估CBV[14];第二,視覺(jué)判斷容易識(shí)別低灌注區(qū),但不如容積評(píng)估精確;第三,PWI圖上ROI選擇單一點(diǎn),未涵蓋所有,可能造成偏差;第四,微循環(huán)代償僅為推測(cè),需動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等進(jìn)一步研究。