α2腎上腺素受體激活預(yù)處理復(fù)合不同液體治療方案對(duì)老年患者術(shù)后認(rèn)知功能的影響

任志明，李建國，王永誼，邱 頤

（11.包頭市第四醫(yī)院麻醉科，內(nèi)蒙古 包頭 014030；2.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院麻醉科）

人口統(tǒng)計(jì)學(xué)顯示，由于生活條件的改善、醫(yī)療條件的發(fā)展及教育程度的提高，老年患者越來越多，據(jù)統(tǒng)計(jì)全球約50%老年人一生至少經(jīng)歷一次外科手術(shù)，而經(jīng)歷手術(shù)創(chuàng)傷及麻醉等的影響可導(dǎo)致術(shù)后一系列并發(fā)癥的出現(xiàn)，術(shù)后認(rèn)知功能障礙（POCD）是其中對(duì)老年患者生活影響較大的一種[1]。老年患者術(shù)后易發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)的并發(fā)癥，包括焦慮、人格的改變、記憶力及注意力的下降以及社會(huì)能力的下降，這種改變稱之為術(shù)后認(rèn)知功能障礙（POCD），POCD易導(dǎo)致患者住院時(shí)間延長及死亡率增加[2]，更重要的是使患者阿爾海默綜合征發(fā)生率增加[3]，從而影響患者正常的日常生活導(dǎo)致家庭及社會(huì)負(fù)擔(dān)的增加。大量研究證明POCD的發(fā)生與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥有明顯的關(guān)系[1]，尤其在全身麻醉下，腦血流量明顯下降，從而腦組織代謝紊亂，血腦屏障通透性增加[2]，使由于手術(shù)損傷而產(chǎn)生的大量炎性因子進(jìn)入中樞，引發(fā)中樞炎癥導(dǎo)致術(shù)后認(rèn)知功能的改變[4，5]，因此改善腦血流量及抑制炎癥反應(yīng)理論上能夠降低POCD的發(fā)生率。有研究顯示術(shù)中應(yīng)用α2腎上腺素受體激活劑右美托咪定后能夠改善術(shù)中循環(huán)、抑制炎性因子的釋放[6~8]，并且能夠改善腦部組織氧供，保護(hù)腦部功能，從而降低POCD發(fā)生率[9~11]。目標(biāo)導(dǎo)向液體治療（goal-directed fluid therapy，GDFT）的概念形成于20世紀(jì)90年代[12]，在臨床應(yīng)用過程中不同于經(jīng)典的通過體重等計(jì)算液體輸入量的治療方案，而采用某種監(jiān)測指標(biāo)使得液體輸入量個(gè)體化，從而能夠改善心臟前負(fù)荷及組織氧供，達(dá)到降低術(shù)后并發(fā)癥，縮短住院時(shí)間等利于患者的目的[13]。因此我們采用右美托咪定對(duì)α2腎上腺素受體進(jìn)行激活預(yù)處理，術(shù)中采用不同的液體治療方案，觀察其對(duì)老年患者POCD發(fā)生率的影響。

1 資料和方法

1.1 一般資料

本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，選擇2019-06~2020-06擇期行全身麻醉老年患者75例。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡65~80歲；ASA分級(jí)Ⅱ～Ⅲ級(jí)；擇期行單側(cè)股骨頭或全髖置換術(shù)；無嚴(yán)重心律失常。排除標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)前認(rèn)知功能障礙；腦梗病史；不愿參加研究；視力或聽力低下無法正常交流；不會(huì)寫字；濫用藥物史；重要臟器功能障礙；同時(shí)合并其他部位骨折。采用隨機(jī)數(shù)字法將患者分為常規(guī)治療組（A組）、預(yù)處理組（B組）和復(fù)合組（C組），每組25例，本研究采用盲法完成數(shù)據(jù)采集。所有患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方法

1.2.1麻醉方法 所有符合入選條件的患者入室后常規(guī)監(jiān)測項(xiàng)目包括：無創(chuàng)血壓（NBP）、心電圖（ECG）、血氧飽和度（SpO2）、呼吸（RR）及腦電雙頻指數(shù)（BIS），所有患者實(shí)施橈動(dòng)脈穿刺測壓，實(shí)時(shí)持續(xù)監(jiān)測患者局部腦氧飽和度（rSO2），取入室后自主吸入空氣時(shí)rSO2值為基礎(chǔ)值。C組患者有創(chuàng)動(dòng)脈連接LiDCO-rapid血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)護(hù)儀，監(jiān)測患者心排量（CO）及每搏量變異度（SVV）等，三組患者在超聲引導(dǎo)下患側(cè)注射0.5%羅哌卡因20mL實(shí)施髂筋膜阻滯，B組和C組患者麻醉誘導(dǎo)前20min經(jīng)微量泵靜脈輸注右美托咪定1μg/kg，A組靜脈輸注同樣容量的生理鹽水。面罩吸氧5min后進(jìn)行靜脈誘導(dǎo)，靜脈誘導(dǎo)藥物：舒芬太尼0.3μg/kg，羅庫溴胺0.6mg/kg，丙泊酚1.5～2mg/kg，插管成功后接麻醉呼吸機(jī)，設(shè)定麻醉機(jī)呼吸參數(shù)，術(shù)中采用全憑靜脈麻醉（丙泊酚和瑞芬太尼靜脈輸注，羅庫溴胺間斷靜脈注射）。

1.2.2補(bǔ)液方法 兩組在誘導(dǎo)插管后按照不同的補(bǔ)液方法進(jìn)行補(bǔ)液，晶膠比2：1輸注：A組和B組按照吳新民等推薦的常規(guī)補(bǔ)液方法進(jìn)行補(bǔ)液[14]：輸入液體總量=補(bǔ)償性擴(kuò)容量（CVE）+生理需要量+累計(jì)缺失量+繼續(xù)損傷量+第三間隙丟失量；CVE用乳酸林格氏液以5mL/kg計(jì)算，繼續(xù)損失量依照失血量計(jì)算，第三間隙以5mL/kg計(jì)算，生理需要量和累計(jì)缺失量按照4-2-1法則進(jìn)行補(bǔ)液，根據(jù)患者情況間斷使用血管活性藥物，維持MAP65～110mmHg；C組采用GDFT液體治療方式，以SVV＜13%且MAP＞65mmHg為液體治療目標(biāo)[15]。

1.3 觀察目標(biāo)

所有數(shù)據(jù)均有專人采用盲法采集錄入。

1.3.1手術(shù)時(shí)間、術(shù)后蘇醒時(shí)間及靜脈輸入液體量

1.3.2患者血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo) 分別于機(jī)械通氣即刻（T1）、開皮（T2）、假體置入（T3）、關(guān)皮（T4）的HR和MAP值；患者術(shù)中腦氧飽和度指標(biāo)：記錄各組術(shù)中的rSO2相關(guān)數(shù)值（rSO2min：術(shù)中rSO2最小值；rSO2：術(shù)中rSO2平均值；rSO2%max：rSO2較基礎(chǔ)值下降的最大百分比）。

1.3.3術(shù)后患者血漿炎性因子濃度指標(biāo) 三組患者于離室前、術(shù)后1天及術(shù)后3天取靜脈血3mL，離心后分離血清，-70℃冰箱保存待測。采用酶聯(lián)免疫法（ELISA）測量白細(xì)胞介素-6（IL-6）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的濃度。

1.3.4三組患者術(shù)后認(rèn)知功能情況 兩組患者分別于術(shù)后1天和3天采用簡易智力狀態(tài)檢查量表（MMSE）評(píng)估認(rèn)知功能情況，若患者的Z分≥1.96則判定為患者出現(xiàn)POCD[16]。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

所有數(shù)據(jù)采用SPSS 17.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料正態(tài)分布采用±s，組內(nèi)比較采用重復(fù)測量方差分析，組間比較采用方差分析，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組患者一般基礎(chǔ)資料比較

三組患者一般情況比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2 三組患者手術(shù)時(shí)間、液體輸入量及術(shù)后蘇醒時(shí)間比較

術(shù)中液體輸入量C組明顯低于A組和B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（見表1）。

表1 三組患者術(shù)中手術(shù)時(shí)間、液體量及蘇醒時(shí)間比較(±s)

表1 三組患者術(shù)中手術(shù)時(shí)間、液體量及蘇醒時(shí)間比較(±s)

＊與其他兩組比較P＜0.05

?

2.3 三組患者術(shù)中各時(shí)間點(diǎn)HR、MAP比較

T1時(shí)刻B組和C組HR明顯低于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；T2及T3時(shí)刻C組MAP明顯高于A組和B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（見表2）。

表2 三組患者各時(shí)間點(diǎn)HR、MAP比較(±s)

表2 三組患者各時(shí)間點(diǎn)HR、MAP比較(±s)

＊與其他兩組比較P＜0.05

?

2.4 三組患者術(shù)中各時(shí)間點(diǎn)rSO2比較

T2及T3時(shí)刻rSO2值C組明顯高于A組和B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（見表3）。

表3 三組患者術(shù)中各時(shí)間點(diǎn)rSO2值比較(±s)

表3 三組患者術(shù)中各時(shí)間點(diǎn)rSO2值比較(±s)

＊和其他兩組比較P＜0.05

?

2.5 三組患者rSO2相關(guān)指標(biāo)比較

C組患者平均（rSO2）明顯高于A組和B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；C組患者rSO2較基礎(chǔ)值下降的最大百分比（rSO2%max）明顯低于A組和B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（見表4）。

表4 三組患者術(shù)中rSO2相關(guān)指標(biāo)比較(±s)

表4 三組患者術(shù)中rSO2相關(guān)指標(biāo)比較(±s)

＊和其他兩組比較P＜0.05

?

2.6 三組患者白細(xì)胞介素-6（IL-6）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的血漿濃度比較

三組患者術(shù)后1天和3天的IL-6和TNF-α血漿濃度組內(nèi)比較高于離室前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；術(shù)后1天的IL-6血漿濃度B組和C組明顯低于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（見表5）。

表5 三組患者各時(shí)間點(diǎn)IL-6和TNF-α血漿濃度比較(±s)

表5 三組患者各時(shí)間點(diǎn)IL-6和TNF-α血漿濃度比較(±s)

＊和其他兩組比較P＜0.05；#組內(nèi)與離室前比較P＜0.05

?

2.7 三組患者術(shù)后POCD發(fā)生率比較

三組患者術(shù)后1天和3天，A組POCD發(fā)生例數(shù)明顯高于B組和C組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；B組和C組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（見表6）。

表6 三組患者POCD發(fā)生率比較

3 討論

在我們的研究中發(fā)現(xiàn)，我們術(shù)前給予患者α2腎上腺素受體激動(dòng)劑-右美托咪定對(duì)α2受體預(yù)激活后復(fù)合不同的液體治療方案：經(jīng)典的液體治療和目標(biāo)導(dǎo)向液體治療（GDFT）均能夠降低患者術(shù)后炎性因子的血漿濃度，降低POCD的發(fā)生率，但其復(fù)合GDFT能夠降低術(shù)中液體輸入量，優(yōu)化術(shù)中血流動(dòng)力學(xué)，改善患者術(shù)中局部腦氧飽和度。

對(duì)于老年患者術(shù)后認(rèn)知功能障礙（POCD）的發(fā)生已得到世界范圍內(nèi)的廣泛認(rèn)同，有研究認(rèn)為其在老年患者中發(fā)生率為12%~40%，但也有研究認(rèn)為其發(fā)生率為20%~40%[6]，由于其發(fā)生率較高，而且POCD的發(fā)生與許多術(shù)后并發(fā)癥相關(guān)，如延長住院時(shí)間、增加術(shù)后并發(fā)癥、增加死亡率等，從而增加家庭和社會(huì)的負(fù)擔(dān)。1955年，Bedford第一次報(bào)道全身麻醉下可以造成老年患者術(shù)后認(rèn)知功能的受損，但由于缺乏對(duì)照組及正規(guī)的神經(jīng)心理疾病的測試方法，因此此后的大量研究缺乏結(jié)論性的結(jié)果[1]。隨后國際術(shù)后認(rèn)知功能障礙研究組織（ISPOCD）于1998年經(jīng)過大樣本、多中心研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)歷手術(shù)及麻醉的老年患者會(huì)出現(xiàn)短期內(nèi)的認(rèn)知功能障礙，這也是目前被公認(rèn)的最早最具權(quán)威性的研究。

對(duì)于經(jīng)歷骨科手術(shù)的老年患者POCD較其他手術(shù)似乎高更加常見，發(fā)生率甚至高達(dá)74%，其主要原因可能與骨折后嚴(yán)重的疼痛、肢體固定限制運(yùn)動(dòng)以及由此產(chǎn)生的機(jī)體的應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)[4]。骨折后機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)可激活交感神經(jīng)系統(tǒng)，從而產(chǎn)生大量的兒茶酚胺，進(jìn)一步激活免疫系統(tǒng)，使得白細(xì)胞、細(xì)胞因子升高，尤其是IL-1、TNF-α及IL-6的升高激發(fā)機(jī)體的炎癥反應(yīng)，從而引發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎性反應(yīng)，而圍術(shù)期中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥反應(yīng)對(duì)于POCD有關(guān)鍵的作用，有研究認(rèn)為炎性因子TNF-α、IL-6等釋放入血液后通過上調(diào)α環(huán)氧合酶-2（COX-2）激活NF-KB通路，增加前列腺素F的合成，從而提高血腦屏障的通透性，激發(fā)中樞炎癥反應(yīng)[5]，引發(fā)POCD的發(fā)生。Bi等認(rèn)為手術(shù)創(chuàng)傷科激活基質(zhì)金屬肽酶9（MMP9）在中樞的表達(dá)，而MMP9可明顯增加血腦屏障的通透性，因此可使術(shù)后的多種炎性因子進(jìn)入中樞引發(fā)中樞炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致術(shù)后認(rèn)知功能的下降。Li等認(rèn)為，中樞神經(jīng)系統(tǒng)中小膠質(zhì)細(xì)胞在POCD中扮演著重要的角色，通常情況下，小角質(zhì)細(xì)胞處于靜止?fàn)顟B(tài)，手術(shù)創(chuàng)傷可激活這些小膠質(zhì)細(xì)胞，而其活化后可釋放多種炎性因子，從而引發(fā)中樞系統(tǒng)炎癥損傷認(rèn)知功能，因此目前廣泛認(rèn)為抑制或者減少由于手術(shù)導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)是降低術(shù)后POCD發(fā)生的一個(gè)有效的方法。

圍術(shù)期患者術(shù)前禁飲禁食、圍術(shù)期失血常造成患者循環(huán)容量的不足，導(dǎo)致重要器官的氧供不足從而影響其功能。在臨床實(shí)際應(yīng)用中通常采用體重、禁食水時(shí)間、術(shù)中出血等計(jì)算液體輸入量的經(jīng)典液體治療方案補(bǔ)充循環(huán)容量，GDFT不同于傳統(tǒng)的液體治療方案，臨床實(shí)踐中其采用個(gè)體化的原則優(yōu)化液體輸入量，改善心排量，增加組織灌注從而達(dá)到組織氧供優(yōu)化的目的，在我們之前的研究中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)GDFT在一定程度上能夠降低老年患者術(shù)后POCD的發(fā)生率，這與其能夠改善腦部氧供的作用有關(guān)[15]。Hasanin等對(duì)120名進(jìn)行腹部手術(shù)的患者實(shí)施傳統(tǒng)補(bǔ)液和GDFT比較后發(fā)現(xiàn)，術(shù)中實(shí)施GDFT能夠降低液體需要量、較高的平均動(dòng)脈壓，并能夠改善組織的氧代謝，這和我們的研究結(jié)果具有一致性，A、B組常規(guī)液體治療的液體輸入方式采用線性的平均輸入方式，沒有參考患者實(shí)時(shí)的心排量，所以需要較長時(shí)間才能夠達(dá)到較高的MAP，而GDFT的C組采用患者實(shí)時(shí)的心排量指導(dǎo)下輸入液體，能夠在不加重心臟負(fù)擔(dān)的前提下較快地補(bǔ)足循環(huán)量從而在較短時(shí)間內(nèi)達(dá)到較高的MAP，優(yōu)化血流動(dòng)力學(xué)，改善組織氧供。馮芳等對(duì)行脊柱側(cè)彎的60名患者的研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)患者實(shí)施GDFT能夠明顯升高患者術(shù)中rSO2，并降低術(shù)后并發(fā)癥。以上研究中能夠充分說明GDFT能夠改善患者術(shù)中的腦部氧供從而降低POCD的發(fā)生率，但由于圍術(shù)期的應(yīng)激反應(yīng)及術(shù)中的創(chuàng)傷能夠激發(fā)機(jī)體的炎癥反應(yīng)，從而導(dǎo)致中樞的炎癥反應(yīng)使POCD仍具有較高的發(fā)生率，尤其是骨科患者[4]。右美托咪定是一種新型的α2受體激動(dòng)劑，許多研究發(fā)現(xiàn)其能夠抑制炎癥因子的釋放、改善腦部氧供及保護(hù)神經(jīng)功能，降低POCD的發(fā)生率[2，3]。Gao等對(duì)58名腦血管疾病的患者研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)右美托咪定治療后能夠明顯提高術(shù)后的認(rèn)知功能，在我們的研究中同樣發(fā)現(xiàn)術(shù)前輸注一定劑量的右美托咪定能夠降低炎性因子的濃度，降低POCD的發(fā)生率，這和以上的研究是一致的，同時(shí)從我們發(fā)現(xiàn)術(shù)后1天血漿TNF-α三組間比較沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，有研究認(rèn)為IL-6和TNF-α在術(shù)后血漿濃度的變化并不一致，究其原因可能為造成二者升高的刺激因素不同而導(dǎo)致的，這也可能是我們結(jié)果的主要原因。但從我們的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)α2受體激動(dòng)劑聯(lián)合應(yīng)用GDFT相對(duì)于聯(lián)合經(jīng)典的補(bǔ)液方式并沒有明顯降低POCD的發(fā)生率，我們分析其中的可能原因?yàn)椋何覀兊难芯恐惺中g(shù)時(shí)間約為2h左右，從研究結(jié)果來看C組的局部腦氧飽和度較其他組是優(yōu)化的，從理論上應(yīng)該能夠改善患者術(shù)后POCD的發(fā)生率，雖然統(tǒng)計(jì)學(xué)分析上C組較B組差異無顯著意義，但C組的發(fā)生例數(shù)還是低于B組的，因此如果手術(shù)時(shí)間較長或者增加研究例數(shù)可能會(huì)出現(xiàn)C組的POCD發(fā)生率降低的情況，這需要我們之后進(jìn)一步的研究。右美托咪定靜脈輸入能夠明顯降低心率是其主要的副作用，因此在我們的研究中預(yù)先輸入右美托咪定的B組和C組心率T1時(shí)刻明顯低于A組。此外，右美托咪定主要通過作用于腦部的藍(lán)斑而起到鎮(zhèn)靜的作用，這一點(diǎn)不同于傳統(tǒng)的鎮(zhèn)靜藥物，具有短時(shí)、易喚醒及維持自然睡眠的特點(diǎn)[6]，因此我們的研究中B、C組蘇醒的時(shí)間和A組并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

在我們的研究中由于樣本量較少、MMSE重復(fù)測量造成的誤差以及監(jiān)測手段的限制可能會(huì)造成結(jié)果的偏移，在此后的研究中應(yīng)擴(kuò)大樣本量、改善測量方法以獲得更加準(zhǔn)確的結(jié)果，為臨床提供更加準(zhǔn)確的治療方法。

綜上所述，全身麻醉的老年患者采用右美托咪定對(duì)α2腎上腺素受體激活預(yù)處理后聯(lián)合不同的液體治療方案均能夠降低術(shù)后炎性因子的血漿濃度，降低患者POCD發(fā)生率，但其復(fù)合GDFT能夠改善老年患者腦部氧供，值得臨床進(jìn)一步研究和推廣。