胃內(nèi)微生態(tài)與胃癌的研究進展

王田楊 戴高中

[摘要]近年來腸道微生態(tài)得到人們的關(guān)注，而對胃內(nèi)菌群的研究僅停留在幽門螺桿菌（Hp）的基礎(chǔ)上。隨著分子生物學(xué)技術(shù)以及16S rDNA 技術(shù)的出現(xiàn)，胃內(nèi)微生態(tài)被揭開神秘的面紗。近年來已有少量研究發(fā)現(xiàn)，胃內(nèi)微生態(tài)與胃癌的發(fā)生及發(fā)展息息相關(guān)，包括幽門螺桿菌、胃內(nèi)其他菌群、放線菌、真菌、病毒等，都可通過多種機制，導(dǎo)致胃癌的發(fā)生或者進展。Hp 如同導(dǎo)火索，揭開了胃內(nèi)微生態(tài)與胃癌這場戰(zhàn)役的序幕。本文探究胃內(nèi)微生態(tài)與胃癌的機制，為今后胃微生態(tài)以及胃癌的研究提供理論基礎(chǔ)以及參考依據(jù)。

[關(guān)鍵詞]微生態(tài);胃癌;細菌;病毒;真菌

[中圖分類號] R692? [文獻標(biāo)識碼] A?? [文章編號]2095-0616（2021）24-0058-04

Research progress of gastric microecology and gastric cancer

WANGTianyang1，2DAIGaozhong

1.Graduate School， Nanjing University of Chinese Medicine， Jiangsu， Nanjing 210023， China;2. Department of Gastroenterology， Wuxi Traditional Chinese Medicine Hospital， Jiangsu， Wuxi 214071， China

[Abstract] In recent years， the intestinal microecology has been widely concerned， while the research on the flora in the stomach is limited to Helicobacter pylori （Hp）. With the emergence of molecular biology technology and 16S rDNA technology， the micro-ecology in the stomach has been unveiled. Recently， some studies have found that gastric microecology is closely related to the occurrence and development of gastric cancer， including Hp， other flora in the stomach， actinomycetes， fungi and viruses， which can lead to the occurrence or progress of gastric cancer through various mechanisms. Hp is like a fuse， which opened the prelude of the battle between microecology in stomach and gastric cancer. This review explore the mechanism of gastric microecology and gastric cancer， and provide theoretical basis and reference for future research on gastric microecology and gastric cancer.

[Key words] Microecology; Gastric cancer; Bacteria; Viruses; Fungi

微生物話題已成為近年研究的熱門。目前大部分研究者均關(guān)注腸道微生物，而忽視了胃內(nèi)微生態(tài)的研究，因為胃內(nèi)高酸環(huán)境及不斷蠕動的特點，胃內(nèi)一直被認為是無菌環(huán)境，直到1982年H.pylori的發(fā)現(xiàn)才改變了這種固有觀念，開創(chuàng)了胃部疾病研究的新紀元[1]。隨之出現(xiàn)的分子生物學(xué)技術(shù)以及16S rDNA 技術(shù)的出現(xiàn)，逐漸揭開了胃內(nèi)其他菌群神秘的面紗，近年興起的宏基因組學(xué)研究和高通量測序技術(shù)更是提高了胃內(nèi)細菌的鑒定水平，為胃微生態(tài)的研究創(chuàng)造條件。中國作為胃癌的高發(fā)國家，形勢嚴峻，胃癌發(fā)病率以及病死率均排在惡性腫瘤第二位[2]。已有少量研究發(fā)現(xiàn)，胃內(nèi)微生態(tài)與胃癌密切相關(guān)，在胃癌的發(fā)生及發(fā)展中起關(guān)鍵作用。作為研究者，有必要憑借發(fā)展的技術(shù)，探究胃微生態(tài)與胃癌的關(guān)系，為胃癌患者探索新的治療方式。

1胃內(nèi)微生態(tài)

1.1胃內(nèi)微生態(tài)環(huán)境

胃內(nèi)微生態(tài)的基礎(chǔ)是胃內(nèi)微生態(tài)環(huán)境。分析胃內(nèi)微生物，離不開胃黏膜環(huán)境。胃黏膜環(huán)境包括胃酸及胃黏膜結(jié)構(gòu)。正常人胃酸 pH 值維持在1.0～2.0，可有效阻止感染的發(fā)生。胃黏膜表面常附著有一層黏液層，黏液層外層相對疏松，故微生物較豐富，而內(nèi)層緊貼上皮層，含有豐富的 IgA、抗菌肽等免疫因子，形成保護屏障，故微生物相對較少。胃液中存在的菌群容易受到外部因素影響而發(fā)生改變，而胃黏膜菌群相對穩(wěn)定。當(dāng)有外來因素，包括膽汁反流、免疫抑制劑、幽門螺桿菌（helicobacter pylori， Hp）等，可破壞胃酸及胃黏膜結(jié)構(gòu)，引起菌群失調(diào)，導(dǎo)致胃癌的發(fā)生。

1.2 Hp與胃內(nèi)其他菌群

人類微生物群是一個復(fù)雜的生態(tài)系統(tǒng)，Bik 等[3]通過16S rDNA 技術(shù)發(fā)現(xiàn)胃內(nèi)的正常微生物主要由五類構(gòu)成，包括放線菌門、擬桿菌門、厚壁菌門、梭菌門和變形菌門。Hp 長期定植于胃部，與人類共同進化至今。全球大約75%的胃癌，以及5.5%其他惡性腫瘤可歸咎于 Hp。有研究表明，Hp 感染導(dǎo)致的胃炎患者的胃中，螺桿菌科占97%，且 Hp 引起的萎縮性胃炎中，螺桿菌科約占62%、鏈球菌科占5%、梭桿菌科2%、普雷沃氏菌科2%[4]。同時Gantuya等[5]通過16S rDNA 技術(shù)選取 Hp 陽性胃炎及 Hp 陰性胃炎患者進行胃內(nèi)微生物群比較，發(fā)現(xiàn)在 Hp 陽性組，Hp 的相對豐度為90%，而陰性組微生物的多樣性更大，這均表明 Hp 具有擊退其他微生物群的能力。相反的是，在動物實驗中，Tan 等[6]發(fā)現(xiàn)無論是急性還是慢性 Hp 感染，均未實質(zhì)性影響胃內(nèi)微生物組成，這可能與研究影響因素相關(guān)。

目前 Hp 檢測包括呼氣試驗及快速尿素酶試驗，二者已成為常規(guī)體檢措施。全國第五次幽門螺桿菌共識推薦的兩種抗生素+PPI+鉍劑治療方案被廣泛使用，但是否根除 Hp，尚飽受爭議。最近有研究報道，在發(fā)展中國家幽門螺桿菌發(fā)病率上升的同時，過敏和自身免疫性疾病的發(fā)病率也在增加[7]。根除 Hp 也會對胃內(nèi)微生物群產(chǎn)生影響，Li 等[8]在 Hp 陽性慢性胃炎或腸化（intestinal metaplasia， IM）患者的胃內(nèi)進行連續(xù)的活檢，發(fā)現(xiàn) Hp 的平均豐度從83.7%下降至治療后的6.88%，而變形菌、擬桿菌、梭桿菌、放線菌的豐度相對增加。由此提示 Hp 對胃微生物群有重要影響，在根除 Hp 后，胃微生物可以逐漸恢復(fù)到類似未感染 Hp 時的狀態(tài)。

1.3中醫(yī)藥與胃內(nèi)微生態(tài)

從原理上來看，中醫(yī)的整體觀念、陰陽學(xué)說及扶正祛邪理論與微生態(tài)調(diào)節(jié)有相通之處。中醫(yī)藥可扶持有益菌群，促進其在體內(nèi)發(fā)揮作用，另一方面也可抗菌，抑制幽門螺桿菌生長。Hp 相關(guān)性胃炎在中醫(yī)辨證為濕熱或寒熱錯雜，可選用戊己丸或半夏瀉心湯治療。李榮東等[9]研究發(fā)現(xiàn)戊己丸對乳酸菌的影響較小，但可明顯抑制幽門螺桿菌的生長。趙梁等[10]對半夏瀉心湯進行研究，發(fā)現(xiàn)半夏瀉心湯可顯著降低 Hp 毒力因子的表達量，從而削弱其作用以治療 Hp 感染相關(guān)胃炎。半夏瀉心湯還能改善 Hp 感染小鼠胃內(nèi)菌群以及蛋白酶活性，降低雙歧桿菌，乳酸菌等數(shù)量。王平等[11]則采用六君子湯對小鼠進行灌胃治療，發(fā)現(xiàn)六君子湯可以扶助胃內(nèi)正常菌群，調(diào)節(jié)胃內(nèi)生態(tài)平衡，阻止 Hp 的定植?！秲?nèi)經(jīng)》云：“正氣存內(nèi)，邪不可干”，六君子湯乃補益良方，可增強正氣。幽門螺桿菌作為“外在邪氣”，自然無從下手。中藥進入胃腸道，并不都是以原型被吸收，而是在胃腸道菌群的作用下，產(chǎn)生次級產(chǎn)物，被機體利用并提高機體的抵抗力，發(fā)揮抗炎抗腫瘤等作用[12]?，F(xiàn)代藥理學(xué)表明，多種中藥含有抗菌成分，且成本低，長期療效較好，而且能顯著改善患者癥狀。但中藥與胃內(nèi)微生態(tài)的臨床研究還相對缺乏，有待更多研究者去深入挖掘，找尋防治胃癌及癌前病變的更優(yōu)良的方案。

2胃微生態(tài)與胃癌

2.1 Hp與胃癌

Hp 在1994年即被世界衛(wèi)生組織認定為“明確致癌物”，并在2009年被再次確認是Ⅰ類致癌物。幽門螺桿菌的主要毒力因子是CagA、VacA[13]。CagA在易位和酪氨酸磷酸化后，會異常調(diào)節(jié)細胞信號傳導(dǎo)途徑，導(dǎo)致細胞蛋白活性的改變，引發(fā)細胞異常增殖。還可在早期激活 NF-κB，觸發(fā)先天免疫炎性反應(yīng)，加重胃黏膜上皮的損傷[14]。Amieva等[15]報告 Cag 陽性菌株感染人群中 IL-1、IL-10或腫瘤壞死因子遠超 Cag 陰性人群。而從人類遺傳學(xué)角度看，編碼炎性細胞因子基因的多樣性會增加 Hp 患者胃癌的風(fēng)險。VacA是 Hp 分泌的一種成孔細胞毒素，對宿主細胞產(chǎn)生多種效應(yīng)，如細胞質(zhì)空泡化、破壞胞內(nèi)運輸?shù)龋瑥亩鴮?dǎo)致胃癌的發(fā)生。VacA還可以抑制多種免疫細胞的功能和增殖，包括 T 細胞、B 細胞等[16]。

Hp 除兩種毒力因子外，還有其他多種致癌途徑。Hp 可通過多種途徑在胃上皮細胞和感染部位誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)。據(jù)報道，Hp 感染可上調(diào)促炎細胞因子，如白細胞介素 IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α、 NF-κB。這些細胞因子，尤其是 NF-κB，在胃炎和胃癌的發(fā)展中起關(guān)鍵作用[17]。TIPα是 Hp 分泌的一種新型毒素，可與胃黏膜表面上皮細胞的核仁素相結(jié)合，并進入細胞，活化 NF-κB，導(dǎo)致 TNF-α和趨化因子的分泌，促進胃癌的發(fā)生[18]。但其發(fā)生機制尚未明確，有待進一步研究。除此之外，Hp 誘導(dǎo)的炎癥導(dǎo)致的黏膜損傷到后期階段可能會增強其他風(fēng)險因素的致癌作用，如其他胃微生物群、鹽攝入或吸煙。從另一個角度看，根除 Hp 同樣會對胃癌產(chǎn)生影響，目前普遍認為根除 Hp 可降低胃癌發(fā)生率。但根除 Hp 治療中質(zhì)子泵抑制劑（PPI）的不當(dāng)使用，也會增加胃癌的風(fēng)險， Cheung 等[19]最近報道，長期使用 PPI 與根除 Hp 治療后胃癌的風(fēng)險增加有關(guān)，1年、2年、3年的風(fēng)險比分別為5.0、6.7、8.3。所以對 PPI 服用超過半年的患者，建議更換 H2受體拮抗劑或間斷服用 PPI。

2.2胃內(nèi)其他菌群與胃癌

據(jù)統(tǒng)計，全世界 Hp 的定植率可達到50%，但僅有1%～3%的感染者發(fā)生了胃癌[20]。胃內(nèi)其他微生物群可與 Hp 協(xié)同或直接導(dǎo)致胃癌的發(fā)生。Lertpiriyapong等[21]發(fā)現(xiàn)梭桿菌以及擬桿菌的定植，促進了 Hp 感染小鼠胃癌的發(fā)生，其腫瘤發(fā)生率高于單純 Hp 定植的小鼠。微生物群導(dǎo)致腫瘤的機制大致可分為三類，第一，影響宿主細胞增殖和死亡之間的平衡;第二，調(diào)節(jié)宿主的免疫功能;第三，參與宿主的代謝過程。

胃內(nèi)其他菌群，包括常駐菌以及過路菌都可對胃黏膜產(chǎn)生影響。研究發(fā)現(xiàn)胃癌微生物群具有促進硝酸鹽還原為亞硝酸鹽的硝酸鹽還原酶功能，而亞硝酸鹽是致癌的亞硝基化合物的前體[22]。另有文獻報道，胃癌患者的黏膜微生物處于失調(diào)狀態(tài)，與其他疾病階段相比，具核梭桿菌在胃癌患者中呈顯著聚集[23]。而具核梭桿菌在結(jié)直腸癌腫瘤微環(huán)境中可以影響免疫細胞的功能和表型，如巨噬細胞、T 細胞、NK 細胞等，形成有利于腫瘤生長的免疫抑制環(huán)境。因此，具核梭桿菌也有利于胃癌的發(fā)展[24]。有研究發(fā)現(xiàn)，在胃癌患者的胃微生態(tài)中，生產(chǎn)乳酸的乳酸桿菌遠遠超出其他菌群[25]。乳酸的排泄可以引起局部炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致免疫細胞的聚集，如巨噬細胞，分泌細胞因子和生長因子，推動腫瘤細胞生長。

2.3胃內(nèi)其他微生物與胃癌

2.3.1病毒與胃癌胃內(nèi)微生態(tài)除了細菌，病毒也有可能出現(xiàn)，參與胃癌的發(fā)生。有研究在大量胃癌患者中發(fā)現(xiàn)了三種病毒，即 EBV、CMV 和 HHV6。 EBV 與大約23%的胃癌有關(guān)，可導(dǎo)致宿主基因組甲基化、細胞信號通路不平衡、基因表達異常、受感染的胃上皮細胞腫瘤微環(huán)境生成及胃癌的發(fā)生與發(fā)展。此外，潛在的 EBV 基因產(chǎn)物，如 EBER、BARF-0、EBNA-1和 LMP2A，參與對 miR-200家族的下位調(diào)節(jié)，導(dǎo)致 E-鈣粘蛋白表達減少，這是 EBV 相關(guān)胃癌致癌的關(guān)鍵機制[26]。一項研究提示 p53的表達與巨細胞病毒和 EBV 感染直接相關(guān)，在胃癌樣本中 p53的表達下降，有助于胃癌的發(fā)生[27]。但病毒與胃癌的相關(guān)性，還需要更多的實驗?zāi)Ｐ图芭R床研究來證實。

2.3.2真菌與胃癌胃內(nèi)真菌感染最常見的菌群是白色念珠菌及曲霉菌。曲霉毒素是一種真菌毒素，是胃癌的危險因素。一項關(guān)于曲霉毒素對蒙古沙鼠的研究發(fā)現(xiàn)，與未給藥組比較，給藥組的胃炎、息肉、腸上皮化生的發(fā)生率顯著上升，可增加胃黏膜中 PCNA、p53和 MDM2的增殖活性，導(dǎo)致胃癌發(fā)生率提高[28]。白色念珠菌則尚未有相關(guān)研究。

3總結(jié)與展望

胃微生態(tài)是由胃內(nèi)微生物以及胃黏膜環(huán)境等多種成分構(gòu)成的聚合體，可通過多種機制對人體的免疫及組織結(jié)構(gòu)等產(chǎn)生影響。胃黏膜環(huán)境的破壞以及 Hp 的損傷，和其他胃內(nèi)菌群、病毒、真菌的相互作用可導(dǎo)致微生態(tài)平衡被破壞，這可能是胃癌發(fā)生及發(fā)展的關(guān)鍵機制，但該方面的研究尚不足，缺乏大數(shù)據(jù)的研究及臨床試驗。希望有更多研究者對其進行更深入的研究，為胃癌的治療及預(yù)防找到一條更光明的出路。

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（收稿日期：2021-07-15）