淺談喹諾酮類抗菌藥物

阮麗雅 金鳳華 王虎軍

喹諾酮類抗菌藥（QA）是吡酮酸類化學(xué)合成抗菌藥，具有4-喹諾酮結(jié)構(gòu)。1962年，在合成氯喹時(shí)偶然發(fā)現(xiàn)其副產(chǎn)品——萘啶酸，為該類藥物最早用于臨床的品種。20世紀(jì)70年代，研制了惡喹酸和西諾沙星，但抗菌作用差，口服生物利用度低，可用于治療尿路感染。1974年，在喹諾酮結(jié)構(gòu)中引入哌嗪環(huán)后獲得吡嗪酸，抗菌作用較萘啶酸強(qiáng)，具有一定的抗假單胞菌活性，可用于治療尿路感染和腸道感染。1979年，用氟原子和哌嗪環(huán)取代4-喹諾酮結(jié)構(gòu)，合成第一個(gè)氟喹諾酮類——諾氟沙星，此后又相繼合成一系列氟喹諾酮類衍生物，統(tǒng)稱為氟喹諾酮類。隨著該類藥物臨床廣泛使用，耐藥問(wèn)題頻現(xiàn)，同時(shí)也發(fā)現(xiàn)部分氟喹諾酮類藥物具有心臟毒性、肝臟毒性和光毒性等不良反應(yīng)，致其應(yīng)用受限。發(fā)展新型喹諾酮結(jié)構(gòu)以克服氟喹諾酮類藥物缺點(diǎn)為臨床所急需。近年來(lái)，無(wú)氟喹諾酮類藥物的出現(xiàn)為解決氟喹諾酮類藥物的缺點(diǎn)提供了全新的選擇。其抗菌譜廣，抑制革蘭陽(yáng)性菌活性更高和突變選擇性減少，同時(shí)安全性更高，更少引起過(guò)敏反應(yīng)和光毒性。目前全球已有 3 個(gè)該類藥物上市，蘋果酸奈諾沙星、加雷沙星及奧澤沙星。

喹諾酮類抗菌藥主要作用于細(xì)菌DNA螺旋酶，抑制DNA回旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶IV，干擾細(xì)菌DNA復(fù)制從而導(dǎo)致細(xì)菌死亡。該類藥物抗革蘭陽(yáng)性菌的活性明顯提高，尤其對(duì)常用抗菌藥耐藥的革蘭陰性菌具有較強(qiáng)抗菌活性，同時(shí)擴(kuò)大了抗革蘭陽(yáng)性菌的活性，除諾氟沙星外，尚有環(huán)丙沙星、氧氟沙星、依諾沙星和培氟沙星等。其療效與第三代、第四代頭孢菌素相似，且具有抗菌譜廣、抗菌作用強(qiáng)、口服吸收好、與其他抗菌藥物無(wú)交叉耐藥等特點(diǎn)多應(yīng)用于由革蘭陰性菌、革蘭陽(yáng)性菌、厭氧菌、支原體等引起的各類感染性疾病的治療中。

以往的觀點(diǎn)認(rèn)為，此類藥物主要用于泌尿生殖系統(tǒng)感染、呼吸系統(tǒng)感染、腸道感染、腹腔、膽道、盆腔感染、皮膚軟組織感染、傷寒、副傷寒。現(xiàn)在國(guó)內(nèi)的觀點(diǎn)普遍認(rèn)為，在國(guó)產(chǎn)氟喹諾酮類藥物中，除個(gè)別品種外，均系仿制藥，目前說(shuō)明書中所列適應(yīng)證遠(yuǎn)多于原研藥說(shuō)明書中所載。如咽炎、扁桃體炎、急性支氣管炎、心內(nèi)膜炎、化膿性腦膜炎等也列為適應(yīng)證，而此并未見(jiàn)于原研藥的適應(yīng)證中，但是將此類藥物用于缺乏充足臨床依據(jù)的“適應(yīng)證”，其有效性和安全性均難以預(yù)料。聯(lián)合用藥和飲食可能對(duì)此類藥物的應(yīng)用產(chǎn)生影響。含鈣的抗酸藥、奶制品和食物對(duì)大多數(shù)喹諾酮藥物吸收只有輕微抑制，有的甚至無(wú)影響，而含鋁、鎂的抗酸藥物、硫酸鐵、硫糖等則對(duì)多數(shù)喹諾酮藥物吸收有較大抑制。因此，此類藥物可與奶制品、含鈣抗酸藥物同服，建議最好在飯后服用，盡可能避免與硫酸鐵、硫糖、及含鋁、鎂的抗酸藥物聯(lián)合使用。此類藥物還可抑制茶堿類、咖啡因及口服抗凝血藥在肝中代謝，使后者容易產(chǎn)生藥物蓄積引起的不良反應(yīng)。某些心血管系統(tǒng)藥物聯(lián)合使用時(shí)，會(huì)增加低血壓和休克的發(fā)生率，因此應(yīng)避免合用。本類藥與氨基糖苷類聯(lián)用可能會(huì)加重腎損害，同樣需要避免聯(lián)合使用。部分品種會(huì)引起血糖異常波動(dòng)，這一點(diǎn)需要進(jìn)一步加強(qiáng)研究。

隨著喹諾酮類藥物在臨床上的頻繁使用， 其細(xì)菌耐藥性呈蔓延趨勢(shì)， 耐藥的細(xì)菌種類不斷增多， 耐藥的程度也日趨加重。據(jù)報(bào)道歐美多見(jiàn)于銅綠假單胞菌、沙雷氏菌、不動(dòng)桿菌與MRAS， 東南亞諸國(guó)除上述細(xì)菌外還有大腸埃希氏菌與痢疾志賀氏菌， 日本則以葡萄球菌與銅綠假單胞菌居多。我國(guó)喹諾酮耐藥性發(fā)展尤為嚴(yán)重， 目前幾乎所有醫(yī)院感染常見(jiàn)致病菌均可見(jiàn)到喹諾酮耐藥菌株。革蘭陽(yáng)性菌對(duì)喹諾酮類藥物的耐藥率上升較快， 特別是MRSA對(duì)環(huán)丙沙星的耐藥率已達(dá)到90%～99%， 對(duì)氧氟沙星也達(dá)到82%;甲氧西林耐藥凝固酶陰性葡萄球菌對(duì)諾氟沙星的耐藥率已達(dá)50%， 腸球菌對(duì)環(huán)丙沙星的耐藥率達(dá)82%。革蘭陰性菌對(duì)喹諾酮類藥物的耐藥率增長(zhǎng)也很快， 目前耐氟喹諾酮類藥物的大腸埃希氏菌 （FREC） 臨床檢出率達(dá)50%～70%以上。而且院外感染與院內(nèi)感染所分離菌株的耐藥率無(wú)顯著性差異， 這與門診病人對(duì)喹諾酮類藥物的廣泛使用， 尤其是不合理使用有關(guān)。國(guó)內(nèi)喹諾酮類藥物耐藥性可能與農(nóng)業(yè)、漁業(yè)、畜牧業(yè)廣泛使用此類藥物密切相關(guān)。

在人們對(duì)喹諾酮類藥物追求高效、速效的同時(shí)，喹諾酮類藥物的不良反應(yīng)也在逐漸增多，甚至有些出現(xiàn)了嚴(yán)重后果。喹諾酮類抗菌藥物不良反應(yīng)主要包括胃腸道反應(yīng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)、心血管系統(tǒng)反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)等，比如（1）消化道反應(yīng)：惡心、嘔吐、腹痛腹瀉、食欲減退等;（2）變態(tài)反應(yīng)：紅斑、蕁麻疹、皮疹、搔癢等;靜脈輸液時(shí)發(fā)生較多，所以應(yīng)密切注意輸液患者的反應(yīng);（3）中樞神經(jīng)系統(tǒng)：頭暈、頭痛、情緒不安、煩躁、失眠、眩暈、重者精神異常、抽搐、驚厥等，常見(jiàn)于用量過(guò)大，建議有中樞神經(jīng)系統(tǒng)病史者，尤其是有癲癇病史的患者禁用或者慎用此類藥。（4）軟骨損傷：損傷主要發(fā)生在負(fù)重關(guān)節(jié)上，其中關(guān)節(jié)受累明顯，典型癥狀是關(guān)節(jié)疼痛，腫脹僵硬。18歲以下兒童禁用喹諾酮類藥物，由于該類藥物可以通過(guò)乳汁分泌，所以孕婦及哺乳婦女禁用。（5）光毒性：是氟喹諾酮類藥物主要的不良反應(yīng)，所以在使用此類藥物時(shí)，要盡量減少戶外活動(dòng)，避免陽(yáng)光或紫外線的直接照射。（6）肝腎毒性：一般為一過(guò)性谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）升高。（7）糖尿病患者使用此類藥物需密切關(guān)注血糖變化，必要時(shí)應(yīng)及時(shí)停止使用此類藥物。

筆者認(rèn)為此類藥物的使用應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)證、禁忌證、每一品種的特征、制定合理的用藥劑量及療程、考慮個(gè)體因素、避免不合理的聯(lián)合用藥、減少機(jī)體在陽(yáng)光下暴曬時(shí)間、考慮特殊人群，進(jìn)而防止耐藥性的發(fā)生。喹諾酮類藥物目前仍舊是臨床上治療感染性疾病的重要藥物，在其高效、方便的特點(diǎn)下我們還要充分考慮合理用藥，嚴(yán)格控制適應(yīng)癥，謹(jǐn)防藥物濫用的發(fā)生，減緩耐藥率的增長(zhǎng)，使喹諾酮類藥物在臨床應(yīng)用中發(fā)揮更大的作用。