碳青霉烯類耐藥菌的流行現(xiàn)狀及趨勢

石大可 倪語星

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院醫(yī)院感染管理科 200025

多重耐藥菌（MDRO）是指對(duì)三類或三類以上臨床使用的抗菌藥物同時(shí)呈現(xiàn)耐藥的細(xì)菌，其中危害最大的是碳青霉烯類耐藥細(xì)菌（CRO），主要包括碳青霉烯類耐藥腸桿菌目細(xì)菌（CRE）、碳青霉烯類耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌（CRAB）和碳青霉烯類耐藥銅綠假單胞菌（CRPA）。WHO在2017年發(fā)布的抗微生物藥物耐藥（AMR）威脅級(jí)別列表中，CRAB、CRPA和CRE被列為最高級(jí)別即緊急威脅狀態(tài)；2019年1月，WHO發(fā)布“2019年全球衛(wèi)生健康面臨的10項(xiàng)威脅”，首次將AMR列為全球衛(wèi)生健康的十大威脅之一[1]，由此可見，AMR問題，特別是CRO的流行已經(jīng)引起了全世界的廣泛關(guān)注。有證據(jù)表明，相較于感染對(duì)抗菌藥物敏感的細(xì)菌，CRO感染患者的發(fā)病率和病死率更高，疾病負(fù)擔(dān)更重[2]。因此，有必要對(duì)CRO進(jìn)行檢測和持續(xù)監(jiān)測，掌握其流行特征和動(dòng)態(tài)趨勢，以便為進(jìn)一步開展相關(guān)防控工作提供科學(xué)依據(jù)。

一、CRO的流行現(xiàn)狀及趨勢

1.美國CRO的流行情況

美國CDC在2019年發(fā)布了《2019年美國抗微生物藥物耐藥威脅報(bào)告》[3]，強(qiáng)調(diào)了AMR對(duì)美國醫(yī)療長期、持續(xù)的威脅。數(shù)據(jù)顯示，與2013年相比，因AMR問題造成的總死亡人數(shù)雖有所下降，但面臨的形勢仍非常嚴(yán)峻，每年有超過280萬例耐藥菌感染病例，超過35 000例死于耐藥菌感染。美國CDC列舉了18種耐藥細(xì)菌，并將其分為緊急、嚴(yán)重、需關(guān)注3個(gè)級(jí)別，其中CRAB和CRE被列為緊急威脅，多重耐藥銅綠假單胞菌（MDR-PA）被列為嚴(yán)重威脅。在美國持續(xù)加強(qiáng)感染控制和抗菌藥物管理的措施下，CRAB的感染例數(shù)從2012年的11 700例下降至2017年的8 500例，但是病死率卻從2012年的6.85%上升至2017年的8.24%；CRE的情況更不容樂觀，美國感染例數(shù)從2012年的11 800例上升至2017年的13 100例，病死率從2012年的6.67%上升至2017年的8.40%，約30%的CRE攜帶可移動(dòng)基因元件（MGEs），產(chǎn)生碳青霉烯酶，使碳青霉烯類抗菌藥物失效，同時(shí)MGEs還可快速傳導(dǎo)給其他細(xì)菌，使其獲得產(chǎn)碳青霉烯酶的能力。另外，美國MDR-PA感染例數(shù)從2012年的46 000例下降至2017年的32 600例，病死率從2012年的6.57%上升至2017年的8.28%。以上數(shù)據(jù)表明，CRO在美國總體感染例數(shù)雖有所下降，但CRO感染患者的病死率均上升，給醫(yī)療保健系統(tǒng)造成巨大負(fù)擔(dān)，僅2017年，CRAB、CRE和MD-RPA感染者醫(yī)療費(fèi)用分別高達(dá)2.81億、1.30億和7.67億美元，2017年美國全年合計(jì)因CRO感染的醫(yī)療總支出增加額超過10億美元。

2.中國CRO流行現(xiàn)狀與趨勢

中國的CRO感染情況同樣非常嚴(yán)峻。依據(jù)CHINET中國細(xì)菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)全國各省市的CRO監(jiān)測數(shù)據(jù)，CRPA在2020年的檢出率為19.3%，2018—2020年呈緩慢下降趨勢。CRAB的檢出率在2015—2020年間處于56.0%~60.0%間波動(dòng)，仍然維持較高的水平。耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌（CRKP）檢出率持續(xù)上升，從2014年的6.4%上升至2019年的10.9%，2020年檢出率雖降至10.1%，但總體仍然處在上升趨勢中，也成為臨床最為棘手的耐藥問題。同時(shí)，CRO對(duì)其他常用抗菌藥物的耐藥率也特別高。根據(jù)2020年的數(shù)據(jù)，除了CRPA對(duì)常用抗菌藥物耐藥率低于25%，且呈小幅下降趨勢外，CRBA和CRKP對(duì)常用抗菌藥物的耐藥率均高于50%，有的甚至接近100%。

為了遏制我國日益嚴(yán)重的細(xì)菌耐藥問題，尤其是CRO顯著的抬頭趨勢，我國采取了一系列措施：2016年在杭州召開的G20峰會(huì)中，首次將AMR問題寫入G20公報(bào)中，同年14部門聯(lián)合發(fā)布《遏制細(xì)菌耐藥國家行動(dòng)計(jì)劃（2016—2020年）》，2019年發(fā)布《中國碳青霉烯耐藥細(xì)菌（CRO）感染預(yù)防與控制技術(shù)指引》，以上文件和措施的執(zhí)行，使得我國CRO的耐藥問題得到初步遏制。2020年CHINET中國細(xì)菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示[4]，肺炎克雷伯菌對(duì)碳青霉烯類的耐藥率首次連續(xù)2年下降，美羅培南耐藥率從2018年的26.3%下降至2020年的24.2%，亞胺培南耐藥率從2018年的25.0%下降至2020年的23.2%；銅綠假單胞菌對(duì)碳青霉烯類的耐藥率在2018年稍有反彈后，再次逐年下降，美羅培南耐藥率從2018年的25.8%下降至2020年的19.3%，亞胺培南耐藥率從2018年的30.7%下降至2020年的23.2%;鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)碳青霉烯類的耐藥率在2020年首次出現(xiàn)下降，美羅培南和亞胺培南耐藥率較2019年分別下降5.6%和4.8%，但仍在70%以上。CRO的流行給臨床抗感染治療帶來了極大的挑戰(zhàn)，今后應(yīng)持續(xù)加強(qiáng)碳青霉烯類抗菌藥物合理用藥管理及醫(yī)院感染控制管理，遏制CRO上升的勢頭。

二、CRE主要碳青霉烯酶的特征

CRE對(duì)碳青霉烯類的耐藥機(jī)制主要有兩種，多數(shù)機(jī)制為產(chǎn)碳青霉烯酶，少數(shù)機(jī)制為膜孔蛋白（D2）缺失加上高水平頭孢菌素酶的產(chǎn)生，其中D2蛋白的表達(dá)缺失或減少，可阻止碳青霉烯類藥物進(jìn)入菌體內(nèi)，同時(shí)由質(zhì)粒編碼的超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBLs）或高產(chǎn)頭孢菌素酶（AmpC）具有低水平的碳青霉烯類水解活性，二者相加使細(xì)菌對(duì)碳青霉烯類抗菌藥物耐藥。

碳青霉烯酶是指細(xì)菌能產(chǎn)生水解任何一種碳青霉烯類抗菌藥物的β-內(nèi)酰胺酶。CRE主要碳青霉烯酶特點(diǎn)見表1。根據(jù)Ambler的結(jié)構(gòu)分類方法，碳青霉烯酶按其分子結(jié)構(gòu)可分為絲氨酸酶和金屬酶兩大類；按Bush功能分類方法，具有水解碳青霉烯類抗菌藥物活性的酶分別屬于A、B和D類。CRE中主要的碳青霉烯酶包括肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶（KPC）、新德里金屬β-內(nèi)酰胺酶（NDM）和OXA-48型酶，其中KPC是全球腸桿菌科細(xì)菌中流行最廣泛的碳青霉烯酶，以KPC-2、KPC-3最常見，美國、巴西、哥倫比亞、意大利、希臘以及中國是KPC流行的主要區(qū)域[5]。產(chǎn)KPC肺炎克雷伯菌大都屬于CC258克隆復(fù)合群，包括ST258和ST11等。我國碳青霉烯類耐藥肺炎克雷伯菌中產(chǎn)KPC比例超過70%，而大腸埃希菌中產(chǎn)新德里金屬β-內(nèi)酰胺酶（NDM）比例接近50%。不同酶型對(duì)酶抑制劑的敏感性不同，因此在CRE的診治中，酶型的鑒別十分重要。

表1 腸桿菌目細(xì)菌主要碳青霉烯酶特點(diǎn)

三、結(jié)語

CRO是目前最危險(xiǎn)的耐藥細(xì)菌，給臨床診治和院感防控帶來巨大的挑戰(zhàn)。我國CRO的流行趨勢仍不容樂觀，甚至在臨床分離的肺炎克雷伯菌中已經(jīng)出現(xiàn)攜帶替加環(huán)素和黏菌素共同耐藥的可移動(dòng)質(zhì)粒[6]，使臨床處于幾乎無抗菌藥物可用。因此，通過及時(shí)準(zhǔn)確的病原學(xué)檢查、準(zhǔn)確的藥敏試驗(yàn)和酶型分析導(dǎo)向合理的抗菌藥物使用，同時(shí)配以精準(zhǔn)的感控措施，例如主動(dòng)篩查、環(huán)境監(jiān)測、隔離預(yù)防、手衛(wèi)生、環(huán)境消毒和終末消毒等，才能在“防”“診”“治”各環(huán)節(jié)遏制CRO的流行。

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