慢性阻塞性肺疾病并發(fā)肺部曲霉菌感染的危險(xiǎn)因素分析

陳杰 吳科芳

1慈溪市第三人民醫(yī)院醫(yī)療健康集團(tuán)（總院）呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，浙江寧波315324；2慈溪市第三人民醫(yī)院醫(yī)療健康集團(tuán)長(zhǎng)河分院內(nèi)科，浙江寧波315324

據(jù)2018年中國(guó)成人肺部健康研究流行病學(xué)調(diào)查報(bào)告顯示，我國(guó)慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者人數(shù)接近1億，其中40歲以上人群患病率為13.7%，60歲以上患病率超過(guò)27%[1]。COPD常伴隨肺部感染，易反復(fù)，可繼發(fā)呼吸衰竭[2]。近年來(lái)隨著廣譜抗菌藥物的使用及侵襲性操作次數(shù)的增加，侵襲性肺部真菌感染的發(fā)生率逐漸增高。曲霉菌是侵襲性肺部真菌感染常見(jiàn)的病原體之一，多發(fā)于老年COPD患者。本研究選取2016年1月至2019年1月慈溪市第三人民醫(yī)院收治的60例COPD患者，分析COPD患者并發(fā)肺部曲霉菌感染的危險(xiǎn)因素，期望為COPD并發(fā)肺部曲霉菌的診斷、治療與預(yù)防提供參考，現(xiàn)報(bào)告如下。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

收集2016年1月至2019年1月于慈溪市第三人民醫(yī)院收治的60例COPD患者作為研究對(duì)象，其中男性33例，女性27例；年齡（65.15±5.38）歲，范圍48～74歲；病程（9.16±2.23）年，范圍5～11年。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《慢性阻塞性肺疾病基層診療指南（2018年）》[3]對(duì)COPD的診斷；（2）肺部曲霉菌感染符合2007年Bulpa提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；（3）患者病歷資料完整，隨訪依從性高。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）其他致病菌引起的上呼吸道感染或其他部位的感染；（2）合并其他有呼吸道癥狀的疾病如支氣管擴(kuò)張、哮喘、肺結(jié)核、間質(zhì)性肺疾病、肺癌等；（3）藥物濫用史；（4）意識(shí)、溝通障礙或合并精神疾病；（5）實(shí)驗(yàn)期間中途退出或死亡者。所有患者均對(duì)本研究知情同意，本研究經(jīng)慈溪市第三人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過(guò)（審批號(hào)：LS2021-KY-016）。

二、診斷方法

根據(jù)Bulpa提出的COPD合并肺部曲霉菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，結(jié)合臨床表現(xiàn)、痰培養(yǎng)結(jié)果、生化指標(biāo)、病理、影像學(xué)等檢查確診肺部曲霉菌感染，具體如下：3個(gè)月內(nèi)肺部組織樣本細(xì)針活檢可見(jiàn)曲霉菌菌絲及孢子或組織培養(yǎng)有曲霉菌生長(zhǎng)，并伴以下任何項(xiàng)目之一者：①呼吸道分泌物樣本曲霉菌培養(yǎng)陽(yáng)性；②血清曲霉菌特異性抗原（G試驗(yàn)或GM試驗(yàn)）/或抗體篩查陽(yáng)性；③痰液樣本直接涂片鏡檢找到曲霉菌或組織病理學(xué)檢查呈陽(yáng)性。最終確診22例COPD合并肺部曲霉菌感染患者，設(shè)為感染組，其中痰液培養(yǎng)曲霉菌陽(yáng)性10例，血清曲霉菌抗原或抗體陽(yáng)性8例，鏡檢發(fā)現(xiàn)曲霉菌菌絲或組織病理學(xué)陽(yáng)性4例；另將38例未感染者設(shè)為非感染組。

三、觀察指標(biāo)

收集兩組患者的一般情況包括性別、年齡、病程、肺功能分級(jí)（GOLD分級(jí)）、吸煙史、合并糖尿病、慢性心力衰竭、使用糖皮質(zhì)激素、抗菌藥使用及血清白蛋白等，臨床表現(xiàn)包括咳嗽、咳痰、胸痛、發(fā)熱、呼吸困難、乏力、食欲減退，以及胸部CT檢查等資料，進(jìn)行對(duì)比分析。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS22.0軟件處理數(shù)據(jù)。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以是否感染為因變量，采用Logistic回歸分析COPD并發(fā)肺部曲霉菌感染的危險(xiǎn)因素。P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、COPD患者感染肺部曲霉菌的單因素分析

肺部曲霉菌感染組與非感染組患者在合并糖尿病、使用糖皮質(zhì)激素、抗菌藥使用時(shí)間及血清白蛋白水平等方面比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.411、10.094，t=12.462、-5.943，P均＜0.05）。影像學(xué)表現(xiàn)上，除滲出表現(xiàn)外（χ2=3.579,P＞0.05），兩組患者在胸膜下密度增高結(jié)節(jié)實(shí)變、暈輪征、新月征、空洞表現(xiàn)等方面比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=6.313、5.455、7.073、4.689，P＜0.05）。兩組患者在性別、年齡、病程、肺功能分級(jí)（GOLD分級(jí)）、吸煙史、慢性心力衰竭、咳嗽、咳痰、胸痛、發(fā)熱、呼吸困難、乏力、食欲減退方面等方面比較差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。詳見(jiàn)表1。

表1 慢性阻塞性肺疾病患者肺部曲霉菌感染的單因素分析

二、多因素Logistic回歸分析結(jié)果

將表1中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量納入Logistic回歸模型，結(jié)果顯示合并糖尿病（OR=3.294，95%CI：1.058～10.253）、使用糖皮質(zhì)激素（OR=6.900，95%CI：1.950～24.415）、 抗 菌 藥 物 使 用 時(shí) 間 長(zhǎng) （OR=8.396，95%CI：1.093～64.493）及血清白蛋白水平低（OR=0.569，95%CI：0.416～0.778）是導(dǎo)致COPD并發(fā)肺部曲霉菌感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見(jiàn)表2。

表2 慢性阻塞性肺疾病患者肺部曲霉菌感染的危險(xiǎn)因素分析

三、兩組患者預(yù)后的比較

經(jīng)止咳、祛痰、平喘、抗感染及氧療治療后，肺部曲霉菌感染組患者好轉(zhuǎn)14例（63.64%），未愈或死亡8例（36.36%）；非感染組患者好轉(zhuǎn)34例（89.47%），未愈或死亡4例（10.53%）。兩組預(yù)后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.813，P＜0.05）。

討 論

曲霉菌病多為繼發(fā)性疾病，在長(zhǎng)期應(yīng)用廣譜抗菌藥物、免疫力低下或使用免疫抑制劑等情況下病原菌可經(jīng)皮膚黏膜損傷處或呼吸道，進(jìn)入血液循環(huán)到其他組織或器官而致病。COPD患者以老年人群為主[5]，而肺部感染又進(jìn)一步加重COPD病情，形成惡性循環(huán)。調(diào)查研究表明，住院COPD患者發(fā)生侵襲性曲霉菌病的概率為1.3%～3.9%[6]。由于曲霉菌感染后的臨床表現(xiàn)往往缺乏特異性，因此早期診斷具有一定難度[7]，加上缺乏有效的治療手段，COPD合并肺部曲霉菌感染患者的死亡率居高不下。本研究結(jié)果顯示，感染和非感染組患者臨床癥狀大多和原發(fā)病相似或被掩蓋，與吳克和趙麗敏[8]的研究結(jié)果一致。此外本研究還發(fā)現(xiàn)除滲出表現(xiàn)外，兩組患者CT檢查顯示胸膜下密度增高結(jié)節(jié)實(shí)變、暈輪征、新月征和空洞表現(xiàn)有差異，這些表現(xiàn)可輔助曲霉菌感染的診斷。

本文多因素分析結(jié)果顯示，合并糖尿病、使用糖皮質(zhì)激素、抗菌藥物使用時(shí)間長(zhǎng)及血清白蛋白水平低均是導(dǎo)致COPD并發(fā)肺部曲霉菌感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這與吳鐘輝等[9-10]得出的結(jié)果相近。糖尿病患者由于胰島素缺乏長(zhǎng)期處于高血糖狀態(tài)，使得糖、脂質(zhì)代謝障礙，體液免疫和細(xì)胞免疫都存在功能紊亂，更有可能發(fā)生肺部感染。有資料表明，COPD的治療方案中抗感染和糖皮質(zhì)激素治療占重要地位，糖皮質(zhì)激素可通過(guò)不同分子機(jī)制抑制細(xì)胞因子的釋放，影響免疫細(xì)胞的活性、分化、遷移能力及部分炎癥因子的表達(dá)，造成獲得性免疫缺陷[11]，長(zhǎng)期、大量使用抗菌藥物同樣會(huì)破壞機(jī)體正常菌群的平衡，包括曲霉菌在內(nèi)的機(jī)會(huì)致病菌大量增殖，從而增加感染的機(jī)會(huì)。另外血清白蛋白水平反映了機(jī)體營(yíng)養(yǎng)狀況，血清白蛋白水平偏低，表現(xiàn)為營(yíng)養(yǎng)不良，進(jìn)一步導(dǎo)致低蛋白血癥，患者處于高代謝應(yīng)激狀態(tài)，導(dǎo)致機(jī)體免疫細(xì)胞（如巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等）對(duì)抗原的免疫反應(yīng)能力下降[12]。上述因素均可能加重氣道黏膜損傷和免疫功能損害，增加曲霉菌感染發(fā)生率。本文感染組死亡率明顯高于非感染組，與李小美等[13]的研究結(jié)果接近，說(shuō)明COPD合并肺曲霉菌感染患者預(yù)后相對(duì)較差，需要盡早發(fā)現(xiàn)感染危險(xiǎn)因素并干預(yù)。

綜上所述，COPD并發(fā)肺部曲霉菌感染影像學(xué)結(jié)果在多數(shù)情況下具有特異性，臨床醫(yī)師還需早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早預(yù)防。COPD并發(fā)肺部曲霉菌感染的高危因素包括合并糖尿病、使用糖皮質(zhì)激素、長(zhǎng)時(shí)間使用抗菌藥物及低血清白蛋白水平，臨床需加強(qiáng)以上危險(xiǎn)因素的預(yù)防和控制，從而降低COPD的病死率。由于本研究統(tǒng)計(jì)樣本量偏少，可能對(duì)結(jié)果造成偏差，有待今后擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突