血栓彈力圖在評(píng)估成人原發(fā)免疫性血小板減少癥患者出血風(fēng)險(xiǎn)中的臨床應(yīng)用價(jià)值

陳小歡,王 前,吳東升,方 翔,袁 梅,張銀田,吳 勇

(東莞東華醫(yī)院，廣東 東莞 523000)

原發(fā)免疫性血小板減少癥(Primary immune thrombocytopenia,ITP)是一種獲得性的自身免疫性出血性疾病,以孤立性的外周血血小板減少、相關(guān)檢查未發(fā)現(xiàn)明確的誘因?yàn)橹饕攸c(diǎn),成人ITP的年發(fā)病率可達(dá)(2～10)/10萬(wàn),老年群體更為高發(fā)[1]。ITP患者出血風(fēng)險(xiǎn)增加,患者癥狀體征差異很大,患者可以無(wú)出血癥狀,也可出現(xiàn)皮膚黏膜出血甚至出現(xiàn)顱內(nèi)出血等致命性的內(nèi)臟出血,Neunert C等學(xué)者納入了118項(xiàng)研究共10 908例ITP患者進(jìn)行分析,發(fā)現(xiàn)成人ITP患者腦出血發(fā)生率為1.4%,非腦出血嚴(yán)重出血發(fā)生率為9.6%[2]。出血是ITP患者最重要的臨床結(jié)果,因?yàn)樗鼘?duì)死亡率、生活質(zhì)量及治療決定有直接影響。目前臨床上血小板計(jì)數(shù)最常用于評(píng)估ITP患者的疾病狀態(tài)及治療反應(yīng),但單純血小板計(jì)數(shù)并不能真實(shí)反映患者體內(nèi)的出凝血平衡情況,也不能有效預(yù)測(cè)患者的出血風(fēng)險(xiǎn),即使血小板計(jì)數(shù)相同,ITP患者的疾病嚴(yán)重程度及出血風(fēng)險(xiǎn)也可以差異很大[3]。科學(xué)有效的手段評(píng)估患者出血傾向?qū)τ谥笇?dǎo)臨床診療意義重大。血栓彈力圖(trombelastography,TEG)提供了血凝塊起始、形成、穩(wěn)定、溶解在內(nèi)所有階段的動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià),從整個(gè)動(dòng)態(tài)過(guò)程監(jiān)測(cè)凝血及纖溶功能。TEG現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于多種出血性疾病評(píng)估,但TEG在成人原發(fā)免疫性血小板減少癥患者出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中的應(yīng)用研究較少,本研究旨在探討TEG在成人ITP患者出血風(fēng)險(xiǎn)中的臨床應(yīng)用價(jià)值。

1 資料與方法

1.1一般資料：選取2019年7月～2021年4月在東莞東華醫(yī)院血液病科就診的成人原發(fā)免疫性血小板減少癥患者60例作為研究對(duì)象。男27例,女33例,年齡18～78歲，平均37歲。所有納入對(duì)象均明確研究意義,并自愿簽署知情同意書(shū)。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)同意(批件號(hào)：2019DHLL054)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：患者疾病診斷符合《成人原發(fā)免疫性血小板減少癥診斷與治療中國(guó)專家共識(shí)》(2016版)[4]。 排除標(biāo)準(zhǔn)：①近期使用影響凝血功能、抗血小板藥物的患者,如阿司匹林、華法林、氯吡格雷等；②合并凝血功能障礙或血小板功能異常的疾病的患者，如血友病、嚴(yán)重肝病、腫瘤等；③妊娠、哺乳期婦女；④年齡<18歲。

1.2方法

1.2.1檢測(cè)方法：采用SYSMEX 公司生產(chǎn)的XN3000全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀檢測(cè)患者血小板水平。采用SYSMEX 公司生產(chǎn)的CS-2000i全自動(dòng)血凝分析儀檢測(cè)凝血4項(xiàng),記錄凝血酶原時(shí)間(PT)、活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)、凝血酶時(shí)間(TT)、纖維蛋白原(Fib)。使用Haemoscope 公司生產(chǎn)的TEM5000 血栓彈力圖儀進(jìn)行TEG檢測(cè),記錄相關(guān)參數(shù)：反應(yīng)時(shí)間(R)、凝固時(shí)間(K)、Angle角、血栓最大振幅(MA)、凝血綜合指數(shù)(CI)。所有檢測(cè)均使用配套的試劑,由檢驗(yàn)專業(yè)人員嚴(yán)格按照儀器說(shuō)明書(shū)進(jìn)行檢測(cè)分析。

1.2.2出血評(píng)分方法：依據(jù)就診時(shí)患者提供的病史資料及醫(yī)師的體格檢查進(jìn)行ITP-BAT評(píng)分。ITP-BAT是2013年由 ITP國(guó)際工作組(IWG)制定的ITP特異性出血評(píng)價(jià)工具[4-5],出血表現(xiàn)分為三個(gè)主要區(qū)域:皮膚(S)、黏膜(M)和器官(O),嚴(yán)重程度(G)評(píng)分0～4,用SMO評(píng)分值對(duì)患者出血嚴(yán)重程度進(jìn)行分級(jí)：S=0、M=0、O=0為無(wú)出血；S<3、M=1、O=1為輕度出血；S=3、M=2、O=2為中度出血；M≥3為大量出血；O≥3為影響生命體征的嚴(yán)重出血。為避免偏倚,所有ITP患者的出血評(píng)分均由同一名血液醫(yī)師完成。依據(jù)文獻(xiàn)[5]將中度及以上的出血定義為有臨床意義的出血。

2 結(jié)果

2.1ITP患者一般資料及出血程度分級(jí)結(jié)果：60例成人ITP患者的年齡18～78歲，中位年齡為37歲,血小板為(1～99)×109/L，中位數(shù)17×109/L。無(wú)出血：共18例(30%),血小板數(shù)為(17～99)×109/L ，中位數(shù)為50×109/L；輕度出血：共13例(21.7%),血小板數(shù)為(4～39)×109/L，中位數(shù)21.5×109/L；中度出血：共23例(38.3%),血小板數(shù)為(1～17)×109/L，中位數(shù)為2×109/L；大量出血：3例(5.0%),血小板數(shù)為(1～3)×109/L，中位數(shù)平均2×109/L；嚴(yán)重出血：2例(3.0%),血小板數(shù)為(3～5)×109/L。嚴(yán)重出血患者為血尿合并黑便1例、眼底出血合并需輸血治療的子宮出血1例。不同出血分級(jí)的患者PT、APTT、TT及Fib差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。全部患者的出血情況、血小板計(jì)數(shù)、凝血4項(xiàng)及TEG結(jié)果見(jiàn)表1,不同出血程度患者的TEG各指標(biāo)對(duì)應(yīng)分布的中位數(shù)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 不同臨床出血程度成人ITP患者的血小板、凝血4項(xiàng)、TEG指標(biāo)比較[M中位數(shù)(范圍)]

依據(jù)文獻(xiàn)將中度及中度以上的出血定義為有臨床意義的出血,將其合并統(tǒng)計(jì)稱為A組,無(wú)出血及輕度出血合并統(tǒng)計(jì)為B組。A組患者R值、K值均高于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),血小板計(jì)數(shù)、MA值、Angle角、CI值均低于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見(jiàn)表2。

表2 兩組ITP患者PLT、TEG指標(biāo)的比較[M中位數(shù)(范圍)]

2.2ITP患者血小板計(jì)數(shù)與TEG指標(biāo)的相關(guān)性及各指標(biāo)與出血程度的相關(guān)性：在納入的60例ITP患者中,血小板計(jì)數(shù)與TEG指標(biāo)中的R值、K值呈負(fù)相關(guān)(r=-0.423,P<0.001；r=-0.539,P<0.001),與MA值、Angle角、CI值呈正相關(guān)(r=0.725,P<0.001；r=0.421,P=0.001；r=0.635,P<0.001。出血程度和血小板計(jì)數(shù)呈負(fù)相關(guān)(r=-0.831,P<0.001)。出血程度與TEG的MA值、Angle角、CI值呈負(fù)相關(guān)(r=-0.758,P<0.001；r=-0.343,P=0.007；r=-0.660,P<0.001),與R值、K值呈正相關(guān)(r=0.529,P<0.001；r=0.522,P<0.001)。

2.3TEG各指標(biāo)對(duì)診斷ITP患者有臨床意義的出血的診斷效能比較：見(jiàn)表3。ROC曲線分析顯示MA值、CI值曲線下面積均大于0.7,MA、CI對(duì)評(píng)估ITP患者的出血風(fēng)險(xiǎn)效能較好。采用二分類Logisti回歸分析TEG各指標(biāo)與患者發(fā)生出血傾向的相關(guān)性,得出MA、CI為患者出血相關(guān)的獨(dú)立因素，見(jiàn)表4。

表3 TEG各指標(biāo)對(duì)ITP患者有臨床意義的出血的診斷效能

表4 ITP患者TEG各指標(biāo)多因素Logistic回歸分析結(jié)果

3 討論

ITP是血液科最常見(jiàn)的出血性疾病,臨床表現(xiàn)具有高度的異質(zhì)性,即使在相同的血小板計(jì)數(shù)水平,患者也可出現(xiàn)從無(wú)到嚴(yán)重的出血表現(xiàn)。出血是ITP患者最重要的臨床結(jié)果,這是促使患者進(jìn)行就診的主要原因,它會(huì)引起患者及家屬的焦慮,降低患者的生活質(zhì)量,同時(shí)它是增加患者死亡率的重要原因[6]。然而目前血小板計(jì)數(shù)最常用于評(píng)估患者的疾病狀態(tài)及治療反應(yīng)。在本研究中,筆者發(fā)現(xiàn)ITP患者的出血程度與血小板計(jì)數(shù)有較好的相關(guān)性。但有研究表明,ITP患者不僅存在血小板計(jì)數(shù)的減低,同時(shí)存在血小板功能的下降,血小板功能可能比血小板計(jì)數(shù)對(duì)出血風(fēng)險(xiǎn)有更大的影響,僅僅用血小板計(jì)數(shù)來(lái)評(píng)估出血是不夠的[7]。常規(guī)使用的血小板功能檢測(cè)如血小板聚集試驗(yàn)或血小板功能分析儀PFA-100檢測(cè)血小板功能,在血小板計(jì)數(shù)非常低時(shí)往往不敏感或不能檢測(cè)。常規(guī)的凝血功能檢測(cè)如凝血4項(xiàng)以血漿為標(biāo)本,缺乏血小板及血細(xì)胞成分,不能反映血小板在凝血功能中所起的作用,且只能反應(yīng)凝血過(guò)程的一個(gè)階段。血栓彈力圖(TEG)可以對(duì)血小板功能、血漿因子活性、纖維蛋白聚合及溶解進(jìn)行綜合評(píng)估,是一種反映全血凝血整個(gè)過(guò)程的靈敏試驗(yàn),目前已越來(lái)越多的應(yīng)用于出血評(píng)價(jià)及指導(dǎo)輸血[8]。

TEG指標(biāo)中,R值反映凝血系統(tǒng)啟動(dòng)時(shí)間,主要受凝血因子影響；K值反映纖維蛋白原及血小板在開(kāi)始形成凝血塊時(shí)的作用,Angle角代表血凝血塊增加強(qiáng)度的速度,兩者能部分反映血小板功能；MA值為血栓最大振幅,主要受血小板數(shù)量及功能的影響,同時(shí)也受纖維蛋白原的影響；CI反映患者凝血綜合狀態(tài)。本研究中顯示血小板計(jì)數(shù)與MA值、CI值呈較強(qiáng)的正相關(guān),與R值、K值相關(guān)性較弱。出血程度與TEG指標(biāo)中的MA值、CI值的相關(guān)程度也強(qiáng)于其他TEG指標(biāo)。ROC曲線分析顯示MA、CI值對(duì)ITP患者有臨床意義的出血有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值,MA值分界值為30.5mm、CI分界值為-5.8時(shí)評(píng)估效能高。多因素分析結(jié)果提示MA、CI為成人ITP患者出血風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo),可用于成人ITP患者的出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。

綜上所述,本研究認(rèn)為對(duì)成人原發(fā)免疫性血小板減少癥患者實(shí)施血栓彈力圖檢測(cè)對(duì)反映患者的凝血狀態(tài)具有重要的作用,MA值、CI值能夠評(píng)估成人ITP患者出血風(fēng)險(xiǎn)。最后本研究不足之處在于,筆者的研究?jī)r(jià)值由于樣本量小而受到一定的限制,后續(xù)需納入更大樣本量的研究來(lái)進(jìn)一步證實(shí),以期為系統(tǒng)評(píng)估血栓彈力圖在成人ITP患者中的臨床應(yīng)用價(jià)值奠定更為堅(jiān)實(shí)的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)。