醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯在難溶性藥物制劑開(kāi)發(fā)中的應(yīng)用進(jìn)展

朱裕杰，任峰，吳凡

1.上海浦力膜制劑輔料有限公司，上海 201506；2.江西省藥品檢查員中心，江西 南昌 330029

近年來(lái)，隨著藥物研發(fā)手段和效率的不斷提升，在創(chuàng)新藥研發(fā)過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)的新分子實(shí)體結(jié)構(gòu)越趨復(fù)雜，以往結(jié)構(gòu)相對(duì)簡(jiǎn)單，成藥性又很好的分子已經(jīng)少有了。目前，新藥開(kāi)發(fā)中生物藥劑學(xué)分類(lèi)系統(tǒng)（biopharmaceutics classification system，BCS）Ⅱ和BCS IV 的難溶性候選藥物占比接近90%，而在已上市藥物中，難溶性藥物只有不到40%［1］，大量候選藥物因?yàn)闆](méi)有找到合適的增溶方式而被迫終止或延緩開(kāi)發(fā)，致使部分疾病無(wú)法及時(shí)獲得新的治療方案。

1 難溶性藥物活性成分的成藥性

目前，上市藥物中能夠發(fā)揮全身作用的劑型中包括常見(jiàn)的注射劑、吸入制劑、口服制劑等，結(jié)合前期非臨床研究和擬適用的適應(yīng)證及適用人群，選擇合適的給藥途徑是藥物開(kāi)發(fā)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。同等情況下，考慮不同給藥途徑對(duì)患者安全性的影響，一般首選口服給藥?？诜o藥途徑的制劑，藥物需經(jīng)過(guò)分散、溶解和吸收的過(guò)程，才能發(fā)揮療效，而對(duì)于難溶性藥物，由于其較低的溶解性，導(dǎo)致其在體內(nèi)溶解和吸收的量達(dá)不到最小治療濃度而不具備成藥性。多年來(lái)，藥劑學(xué)家先后探索了多種方式，提高難溶性藥物的溶解度，以期解決難溶性藥物的成藥性問(wèn)題。常見(jiàn)的方法有：（1）成鹽。將活性成分與不同的酸或堿結(jié)合制成鹽提高溶解性。如巴比妥類(lèi)、磺胺類(lèi)、氨基水楊酸等酸性藥物，可用堿與其生成鹽，增大在水中的溶解度。事實(shí)上，目前上市的很多藥物均含有鹽基，因?yàn)槭籽袕S家在發(fā)現(xiàn)新分子實(shí)體后都會(huì)與各類(lèi)酸或堿嘗試成鹽，并全面考察相應(yīng)的晶型，從中選擇理化性質(zhì)、生物學(xué)性質(zhì)最優(yōu)的分子形態(tài)以達(dá)到最好成藥性。當(dāng)成鹽能夠解決難溶性問(wèn)題時(shí)，這是個(gè)不錯(cuò)的選擇。（2）應(yīng)用混合溶劑。某些難溶性的口服溶液中加入甘油、乙醇、丙二醇等水溶性有機(jī)溶劑，來(lái)提高某些難溶或微溶性藥物的溶解度，如鹽酸氨溴索口服溶液。但這對(duì)于溶液不穩(wěn)定的藥品就不再適用了。同時(shí)，加入的有機(jī)溶劑，如甘油等可能由于級(jí)別型號(hào)的不同，對(duì)藥品后期生產(chǎn)帶來(lái)潛在質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。（3）加入助溶劑。對(duì)于難溶于水的碘，使用碘化鉀做助溶劑，與之成為KI3絡(luò)合物而提升溶解度。但這一方法在實(shí)際應(yīng)用中可供選擇的助溶劑不多，因此應(yīng)用不夠廣泛。（4）使用表面活性劑。這一方法在藥物制劑中不是最理想的方法。（5）增大藥物比表面積。根據(jù)Noyes-Whitney 方程可知，藥物的溶解速率與藥物比表面積成正比，因此，增加藥物比表面積是目前業(yè)界解決難溶性問(wèn)題的主流方法。增加藥物比表面積可通過(guò)兩種方式實(shí)現(xiàn)，一是將藥物活性成分微粉化，二是制備固體分散體（solid dispersion，SD）。對(duì)活性成分進(jìn)行微粉化只能解決部分問(wèn)題，如提高部分微溶藥物的溶解性。但是粉碎過(guò)程中，會(huì)導(dǎo)致浪費(fèi)，而且被粉碎的細(xì)微顆粒也會(huì)產(chǎn)生大量的靜電，不利于后期制劑的制備，同時(shí)不利于勞動(dòng)保護(hù)。這些問(wèn)題也限制了某些難溶性藥物微粉化方法的使用。為解決難溶性藥物的溶解難題，越來(lái)越多的人認(rèn)為將其制備成無(wú)定形態(tài)SD 是一個(gè)很好的選擇［2］。但是，SD 的高能態(tài)體系導(dǎo)致其在儲(chǔ)存、體外溶出及體內(nèi)溶解等多個(gè)環(huán)節(jié)都有較高的重結(jié)晶風(fēng)險(xiǎn)［3-4］，同時(shí)也是藥物制劑的重要潛在質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯（HPMCAS）不僅對(duì)噴霧干燥法（spray-dried dispersion，SDD）及熱熔擠出法（hot melt extrusion，HME）等制備SD 制劑的生產(chǎn)工藝具有較好的適應(yīng)性，還能通過(guò)有效的抑制SD 在儲(chǔ)存、體外溶出和體內(nèi)溶解等階段藥物活性成分的重結(jié)晶來(lái)提升其穩(wěn)定性［5］。由于SD 在難溶性藥物制劑開(kāi)發(fā)中的重要作用和廣闊前景，因此本文重點(diǎn)綜述了以HPMCAS 為載體制備SD，進(jìn)而制備難溶性藥物制劑的研究進(jìn)展。

2 HPMCAS 的分類(lèi)與特性

2.1 HPMCAS 的分類(lèi)與雙親性

HPMCAS 結(jié)構(gòu)雙親性的優(yōu)勢(shì)使得其已廣泛用于難溶性藥物的輔助增溶［4］。固體分散技術(shù)由Sekiguch 首先提出，由該技術(shù)制備的制劑新劑型，在難溶性藥物的制劑增溶方面取得良好成績(jī)［3］。

王如意等［4］指出HPMCAS 有3 個(gè)型號(hào)（L 型、M 型和H 型），不同的類(lèi)別主要是由乙?；顽牾；娜〈降牟煌瑏?lái)決定。以上幾種型號(hào)HPMCAS 的各取代基百分含量及玻璃化轉(zhuǎn)變溫度（Tg）詳見(jiàn)表1。

表1 不同型號(hào)HPMCAS結(jié)構(gòu)特性

研究發(fā)現(xiàn)［4,6］，不同型號(hào)的HPMCAS 抑晶作用各有不同，很大程度與載體的親水性和疏水性相關(guān)。HPMCAS 中乙?；哂惺杷?，琥珀?；哂H水性，琥珀?；娜〈鷶?shù)量與其疏水性和抑晶作用負(fù)相關(guān)，如載體的疏水性強(qiáng)，那么對(duì)晶面的親和力強(qiáng)，因此對(duì)疏水性藥物可起到較強(qiáng)的抑晶作用；反之，親水強(qiáng)的載體相對(duì)于疏水性藥物而言，與水的親和力更強(qiáng)，從而抑晶作用弱；并且進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)載體的抑晶作用較強(qiáng)時(shí)，體外溶出速率也相應(yīng)減慢。這可能由于載體抑晶作用較強(qiáng)時(shí)，其疏水性也相對(duì)較強(qiáng)，導(dǎo)致體外崩解速斷減慢，使體外溶出率下降。

2.2 HPMCAS 的pH 依賴(lài)性

從結(jié)構(gòu)上看，HPMCAS 分子中包含了大量的疏水基團(tuán)甲氧基和部分乙?；?，同時(shí)也包含了少量的親水基團(tuán)羥丙氧基和琥珀?；?，這決定了HPMCAS分子具有更好的疏水性。在較強(qiáng)的酸性條件下（如胃酸），H+的存在抑制琥珀酰基的解離，這可能是其在酸性條件下溶解性較低的原因，隨著藥物進(jìn)入腸道pH 值增加，其解離度增加，溶解性隨之增加。疏水性和解離特性使其成為了不錯(cuò)的腸溶性載體材料，對(duì)制備難溶性腸溶制劑具有重要意義。

3 無(wú)定型SD

SD 是指藥物高度分散在適宜的載體材料中形成的一種固態(tài)物質(zhì)，藥物在載體中的粒徑在0.001～0.1 mm 之間，目的是增加難溶性藥物的溶出速度和溶出總量，以提高難溶性藥物的生物利用度［7-9］。自1961 年提出SD 的概念以來(lái)［3］，發(fā)展到現(xiàn)在已經(jīng)升級(jí)了三代，其中第一代的載體是以尿素等結(jié)晶性物質(zhì)為主，第二代則是聚乙二醇（PEG）、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）等為代表性載體，第三代固體分散體引入了表面活性劑或自乳劑作為載體或添加劑來(lái)提高藥物活性成分與載體的相容性，代表性載體包括月桂基硫酸鈉（SLS）等，第四代則以乙基纖維素為代表性載體，主要增強(qiáng)活性功能成分的溶解度和以受控的方式延長(zhǎng)釋放時(shí)間。從功能上SD 可分為速釋型SD、腸溶型SD、緩控釋型SD。近年上市的SD 大多以羥丙甲纖維素（HPMC）或HPMCAS 為載體［10］。

熔融法、溶劑法（又稱(chēng)為共沉淀法或共蒸發(fā)法）、溶劑-熔融法、噴霧干燥法和冷凍干燥法等均為目前常用的制備SD 方法，其中HME 法和SDD 法已被產(chǎn)業(yè)化［10-12］。HME 法首先是在一定溫度（藥物和聚合物的降解溫度和Tg 值之間）下將主藥與載體等輔料進(jìn)行熔融、混合，完成空間位置的置換和滲透后藥物均勻分散在載體中并擠出單相制劑。該過(guò)程要求聚合物具備較低的Tg 值和熔融黏度，同時(shí)藥物活性成分要有足夠的熱穩(wěn)定性；而SSD 法則是通過(guò)藥物與載體材料溶解在有機(jī)溶劑（制劑可接受）中，然后由噴槍霧化后再進(jìn)行干燥，此過(guò)程要求聚合物具有溶解性好及溶液黏度低的特性［3,14］。

4 HPMCAS 作為載體制備SD 的工藝適用性

HPMCAS 作為難溶性藥物的載體時(shí)，對(duì)制備SD制劑的工藝如SDD及HME等都有良好的適應(yīng)性，這源于其較低的Tg 值。同時(shí)，在5%～10%濃度時(shí)在有機(jī)溶劑中的黏度大多低于30 Pa·s［4］。近年來(lái)采用HPMCAS 為載體上市的部分產(chǎn)品詳見(jiàn)表2。

表2 部分采用HPMCAS為載體上市的產(chǎn)品列表

5 HPMCAS 制備SD 的研究案例

5.1 HME 工藝應(yīng)用

文獻(xiàn)顯示［13］，泊沙康唑本身pH 呈弱堿性，但是其溶解性隨介質(zhì)pH 的增加而快速下降，在pH>5的介質(zhì)中溶解度甚至下降至小于1 μg/mL，由于腸道的偏堿性，其在腸道的吸收嚴(yán)重受限。因此，為了提高使用泊沙康唑口服混懸液（默沙東制藥公司）的吸收入血的濃度，通常需提醒患者服藥同時(shí)需攝入高脂膳食或營(yíng)養(yǎng)劑以延長(zhǎng)在胃內(nèi)停留時(shí)間，而泊沙康唑緩釋片（Noxafil）由于采用了以pH 依賴(lài)性HPMCAS 為載體，HME 法制備SD 的技術(shù)，在無(wú)需攝入高脂飲食的情況下，通過(guò)制劑優(yōu)化的方式直接提高了生物利用度。M 型HPMCAS 載體對(duì)泊沙康唑的重結(jié)晶起到更加有效的抑制作用，而且還能長(zhǎng)時(shí)間維持其處于飽和狀態(tài)。通過(guò)體外溶出實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)［14］，泊沙康唑與M 型HPMCAS 載體兩者之間比例的不同會(huì)直接影響泊沙康唑的溶出，如泊沙康唑占比過(guò)高可使其溶出速度過(guò)快，導(dǎo)致還達(dá)到吸收部位之前就溶出了過(guò)多的泊沙康唑，反之則會(huì)抑制泊沙康唑的溶出。最終，泊沙康唑緩釋片是以藥物活性成分與M 型HPMCAS 通過(guò)1∶3 制備的SD。體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)［14］，泊沙康唑緩釋片與混懸液相比，不僅生物利用度得到了明顯提高，還降低了食物對(duì)泊沙康唑血藥濃度的影響；泊沙康唑給藥劑量為100 mg 時(shí)，在禁食狀態(tài)下，與口服混懸液相比，泊沙康唑緩釋片的血藥濃度提高約4 倍；在禁食和進(jìn)食兩種狀態(tài)下，泊沙康唑緩釋片的血藥濃度沒(méi)有顯著差異，而口服混懸液的血藥濃度在進(jìn)食狀態(tài)下比禁食狀態(tài)提高約2 倍。由于HPMCAS 的腸溶性，阻止了泊沙康唑在胃內(nèi)的溶出，不僅減少了胃內(nèi)容物對(duì)泊沙康唑的影響，還而避免了重結(jié)晶的發(fā)生，同時(shí)琥珀?；芘c泊沙康唑產(chǎn)生離子相互作用，進(jìn)一步促進(jìn)了其在腸道內(nèi)的溶出和吸收，明顯提高了泊沙康唑的血藥濃度及生物利用度［15］。

我們還可通過(guò)將HPMCAS 與水溶性載體聯(lián)用制備成多元熱熔擠出SD，改變藥物在體外的溶出過(guò)程，為某些特殊藥物提供更利于體內(nèi)吸收的制劑方案，提高藥物的生物利用度［7］。Zecevic D E 等［16］通過(guò)HME 技術(shù)制備了二元和三元腸溶擠出物，通過(guò)HPMCAS 和水溶性載體羥丙基纖維素（HPC）聯(lián)用的方式解決了雙嘧達(dá)莫在胃中易溶而在腸中易析晶的問(wèn)題，如當(dāng)主藥與HPMCAS 和HPC 的比例分別為20%、65%、15%時(shí)，可達(dá)到在胃中2 h溶出20%，在pH=5.5 介質(zhì)中1 h 溶出約50%，在pH=6.8 介質(zhì)中2 h 溶出100%的效果，保證雙嘧達(dá)莫在全胃腸道環(huán)境中都可以溶出，極大的提高了雙嘧達(dá)莫的生物利用度。

5.2 SDD 工藝應(yīng)用

Curatolo W 等［17］采用SDD 制備了多種聚合物，包括8 種結(jié)構(gòu)各異的難溶性藥物如灰黃霉素、硝苯地平、苯妥因及另外幾種雜環(huán)芳香化合物分別與HPMC、HPMCAS、羥丁基甲基纖維素、羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉、乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物和羥乙基纖維素制成SD。對(duì)以上材料做出的SD 制劑進(jìn)行在體外溶出度測(cè)定，結(jié)果發(fā)現(xiàn)以HPMCAS 為載體制備的各載藥SD 制劑能達(dá)到并且維持最高的過(guò)飽和藥物濃度，且這種作用與HPMCAS 的用量呈正相關(guān)性。

HPMCAS 之所以能達(dá)到有效維持藥物過(guò)飽和濃度，主要可歸納為如下兩點(diǎn)，（1）HPMCAS 在pH ≥5 的環(huán)境會(huì)產(chǎn)生電離，形成的電荷對(duì)維持藥物聚合物膠粒的穩(wěn)定性十分有利；（2）HPMCAS 本身即為雙親性聚合物，疏水端可與難溶性藥物產(chǎn)生疏水結(jié)合，另一個(gè)親水端對(duì)整個(gè)物質(zhì)在水性介質(zhì)中形成穩(wěn)定的膠體結(jié)構(gòu)發(fā)揮作用。另外一項(xiàng)穩(wěn)定性研究發(fā)現(xiàn)，HPMCAS 的Tg 值受環(huán)境相對(duì)濕度的影響較小，這對(duì)降低SD 中的分子運(yùn)動(dòng)有正面效應(yīng)，并能提高其穩(wěn)定性［4］。

Zhang M 等［18］利用薄膜冷凍法技術(shù)制備非諾貝特SD，載體分別為HPMCAS F 和HPMC E5、Soluplus，然后通過(guò)干法制粒將其制成膠囊，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，以HPMCAS F 和HPMC E5 這兩個(gè)載體做出的制劑更能有效的維持非諾貝特的過(guò)飽和度，并且持續(xù)檢測(cè)3 個(gè)月穩(wěn)定性良好，而以Soluplus 載體做出的制劑由于不能有效的抑制藥物結(jié)晶過(guò)程，穩(wěn)定性相對(duì)較差。另外，他們還利用雄性Wistar 鼠進(jìn)行了體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，非諾貝特-HPMC E5 膠囊的溶出曲線下面積是原料藥混懸液的20 倍，而非諾貝特-HPMCAS F 膠囊的溶出曲線下面積是非諾貝特-HPMC E5 的1.8 倍，顯然，HPMCAS F是最適合非諾貝特的載體。

5.3 結(jié)晶抑制作用

Ueda K 等［19］考察了不同琥珀酰基（親水基團(tuán)）和醋?；ㄊ杷鶊F(tuán)）含量的HPMCAS 對(duì)卡馬西平、硝苯地平、甲滅酸及地塞米松過(guò)飽和溶液的結(jié)晶抑制作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，增加HPMCAS 分子中親水基團(tuán)的含量可導(dǎo)致其對(duì)藥物的結(jié)晶抑制作用明顯降低，卻并未發(fā)現(xiàn)疏水基團(tuán)比例與上述作用具有明顯相關(guān)性。用SDD 法制備HPMCAS/硝苯地平的SD 制劑并測(cè)定溶出度，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，HPMCAS 的親水性能可隨著親水基團(tuán)增加而增加，從而也提高了SD 制劑中硝苯地平的溶出。L 型HPMCAS 是含有的親水基團(tuán)較多的載體類(lèi)別，因此溶解速率相對(duì)較快，以該物質(zhì)為載體的SD 制劑始終顯示具有最快的溶出速度。聚合物有效維持藥物過(guò)飽和的能力與化合物和聚合物之間的相互作用有密切關(guān)系。L 型HPMCAS制得的依折麥布和非洛地平在快速溶出后迅速重結(jié)晶，溶出曲線下面積相比M 和H 型HPMCAS 更小，且M 和H 型HPMCAS 得到的溶出曲線下面積接近，推測(cè)主要是因?yàn)镸 和H 型HPMCAS 的疏水性更強(qiáng)，與疏水性依折麥布和非洛地平具有更強(qiáng)的疏水相互作用。而對(duì)于伊曲康唑，L 型HPMCAS 顯示了最大的溶出曲線下面積，不僅溶解速度快，維持過(guò)飽和的作用也很強(qiáng)。推測(cè)可能是因?yàn)槌朔肿娱g疏水相互作用，伊曲康唑本身是一個(gè)弱堿物質(zhì)，可能會(huì)與L型HPMCAS中較多的琥珀酰基形成離子相互作用，進(jìn)一步抑制重結(jié)晶。

研究發(fā)現(xiàn)［22］，低濃度的HPMCAS（5 mg/L）就能有效抑制塞來(lái)昔布SD 的結(jié)晶。Pinto J 等［20］通過(guò)體外過(guò)飽和研究評(píng)估了HPMC 以及L、M 和H 型HPMCAS 對(duì)坎地沙坦西SD 的沉淀抑制效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)M 型HPMCAS 是所有聚合物中效果最好的沉淀抑制劑［21-22］。Yamashita T［23］等通過(guò)溶劑轉(zhuǎn)移法研究17 種具有不同結(jié)構(gòu)和物理化學(xué)性質(zhì)的聚合物、表面活性劑以及環(huán)糊精等輔料對(duì)于伊曲康唑的沉淀抑制作用，結(jié)果顯示只有HPMCAS 沉淀抑制效果最好，SD 制劑在溶出實(shí)驗(yàn)中能有效維持較高的過(guò)飽和度。

6 結(jié)語(yǔ)

為解決難溶性藥物的溶解難題，制備無(wú)定形SD 制劑是一項(xiàng)行之有效的技術(shù)手段，但是SD 的高能態(tài)體系導(dǎo)致其在儲(chǔ)存、體外溶出及在體內(nèi)溶解過(guò)程等多個(gè)環(huán)節(jié)都有重結(jié)晶的可能，目前已成為導(dǎo)致難溶性藥物制劑質(zhì)量差異的重要潛在風(fēng)險(xiǎn)。而HPMCAS 作為近年來(lái)SD 載體的研究熱點(diǎn)之一，由于HPMCAS 獨(dú)特的結(jié)構(gòu)使得其具有優(yōu)良的抑制SD中藥物重結(jié)晶的作用，保證了難溶性藥物高生物利用度和儲(chǔ)存穩(wěn)定性，為難溶性藥物的制劑開(kāi)發(fā)提供了很好的思路。