血清S100A4、S100B和S100P水平在預測急性心肌梗死預后中的價值

仇 穎，何 淼

上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院急診科，上海 200021

急性心肌梗死是指冠狀動脈閉塞引起急性心肌缺血，患者主要臨床表現(xiàn)為胸骨后疼痛，心律失常，休克或心力衰竭，甚至危及生命。及早預測急性心肌梗死患者的預后，對急性心肌梗死的治療具有重要的臨床價值[1]。急性心肌梗死的發(fā)生與動脈斑塊不穩(wěn)定、血小板活化和內皮功能不穩(wěn)定等密切相關，炎性反應在急性心肌梗死的發(fā)生、發(fā)展過程中具有關鍵性的作用[2-3]。糖基化終末產(chǎn)物受體(RAGE)及其配體與心血管疾病發(fā)生、發(fā)展及并發(fā)癥具有密切的關系，參與了機體的炎性反應過程，其中鈣衛(wèi)蛋白(S100)A4、S100B和S100P均屬于RAGE配體，與RAGE結合后參與機體的炎性反應[4-5]，是否與急性心肌梗死患者發(fā)生的主要不良心血管事件(MACE)有關仍不清楚。本研究通過檢測急性心肌梗死患者S100A4、S100B和S100P水平，觀察三者在預測MACE方面的臨床價值，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2019年1月至2020年1月在本院診斷為急性心肌梗死的127例患者納入急性心肌梗死組，其中男62例，女65例；年齡32～79歲，平均(57.38±12.82)歲。選擇同期在本院就診的78例穩(wěn)定型心絞痛患者納入穩(wěn)定型心絞痛組，其中男35例，女43例；年齡38～79歲，平均(56.82±11.83)歲。選擇同期本院體檢健康者45例納入健康對照組，其中男21例，女24例；年齡37～79歲，平均(58.17±10.87)歲。所有納入患者均為首次發(fā)病，發(fā)病至入院時間不超過4 h；均符合急性心肌梗死的診斷[6]；均簽署知情同意書。排除標準：合并擴張型心肌病、心瓣膜病、肥厚性心肌病和慢性肺源性心臟病等其他心臟疾??；合并腦梗死或者腦出血等腦血管疾病；合并嚴重心、肝、腎等重要臟器功能不全；合并糖尿病、甲狀腺功能亢進、甲狀腺功能減退等內分泌代謝性疾?。缓喜盒阅[瘤；合并風濕性疾病、免疫性疾病和感染性疾病。3組研究對象年齡和性別等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。本研究經(jīng)本院醫(yī)學倫理委員會審核通過。

1.2方法

1.2.1分組 通過對急性心肌梗死患者進行冠狀動脈造影判斷哪一支冠狀動脈狹窄，包括冠狀動脈左支主干、左前支、右冠狀動脈和回旋支；根據(jù)Gensini評分標準進行狹窄程度的評分，狹窄<25%為1分，25%～<51%為2分，51%～<76%為4分，76%～<91%為8分，91%～99%為16分，>99%為32分。并根據(jù)病變部位予以賦分，左側主支病變的狹窄程度評分分值×5.0；對角支為第一對角支×1.0，第二對角支×0.5；前降支為近段×2.5，中段×1.5和遠段×1.0；右側冠狀動脈病變近段、中段和遠段分別×1.0；回旋支近段×2.5，遠段和后降支分別×1.0。根據(jù)分值的大小將患者分為輕度狹窄(<25分，36例)、中度狹窄(25～<50分，59例)和重度狹窄(≥50分，32例)。根據(jù)冠狀動脈分支數(shù)分為單支病變(38例)、二支病變(49例)和多支病變(40例)。MACE指在隨訪6個月期間發(fā)生惡性心律失常、再發(fā)心肌梗死、充血性心力衰竭、再發(fā)心絞痛和猝死。根據(jù)是否發(fā)生MACE分為MACE組(46例)和非MACE組(81例)。

1.2.2血清S100A4、S100B和S100P水平的檢測 患者入院后抽取肘靜脈血5 mL，在室溫下靜置約20 min，然后以3 000 r/min離心10 min，離心半徑為15 cm，去上清液約3 mL，放置于—80 ℃的冰箱中待測。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗法檢測血清S100A4、S100B和S100P水平，所有試劑盒采用R&D公司產(chǎn)品，嚴格按照試劑盒說明書操作。

1.2.3觀察指標 比較急性心肌梗死組、穩(wěn)定型心絞痛組和健康對照組血清S100A4、S100B和S100P水平；比較不同冠狀動脈病變支數(shù)和狹窄程度患者血清S100A4、S100B和S100P水平；比較MACE組與非MACE組血清S100A4、S100B和S100P水平；分析各項指標單獨及聯(lián)合檢測預測急性心肌梗死發(fā)生MACE的效能。

2 結 果

2.1各組血清S100A4、S100B和S100P水平比較 急性心肌梗死組的血清S100A4、S100B和S100P水平明顯高于穩(wěn)定型心絞痛組和健康對照組，而穩(wěn)定型心絞痛組明顯高于健康對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 各組血清S100A4、S100B和S100P水平比較

2.2不同冠狀動脈病變支數(shù)患者S100A4、S100B和S100P水平比較 多支病變患者血清S100A4、S100B和S100P水平明顯高于二支病變和單支病變患者，而二支病變患者明顯高于單支病變患者，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001)。見表2。

表2 不同冠狀動脈病變支數(shù)患者S100A4、S100B和S100P水平比較

2.3不同冠狀動脈狹窄程度患者S100A4、S100B和S100P水平比較 重度狹窄患者的血清S100A4、S100B和S100P水平明顯高于中度狹窄患者和輕度狹窄患者，而中度狹窄患者明顯高于輕度狹窄患者，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001)。見表3。

表3 不同冠狀動脈狹窄程度患者S100A4、S100B和S100P水平比較

2.4MACE組與非MACE組血清S100A4、S100B和S100P水平比較 MACE組血清S100A4、S100B和S100P水平明顯高于非MACE，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001)。見表4。

表4 MACE組與非MACE組血清S100A4、S100B和S100P水平比較

2.5聯(lián)合檢測預測急性心肌梗死患者發(fā)生MACE的效能 聯(lián)合檢測S100A4、S100B和S100P對是否發(fā)生MACE進行二元Logistic回歸的方程為Y=0.12×XS100A4+0.02×XS100B+0.74×XS100P-25.23，聯(lián)合檢測的靈敏度為91.3%，特異度為95.1%，AUC為0.981，AUC明顯高于單項指標S100A4(Z=3.094，P<0.05)、S100B(Z=3.850，P<0.05)和S100P(Z=3.692，P<0.05)，而3項指標單獨檢測之間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表5、圖1。

表5 血清S100A4、S100B和S100P水平預測急性心肌梗死患者發(fā)生MACE的效能

圖1 各項指標預測急性心肌梗死患者發(fā)生MACE的ROC曲線

3 討 論

急性心肌梗死患者由于冠狀動脈狹窄而引起心肌缺血缺氧，患者往往通過動脈搭橋或者經(jīng)皮冠狀動脈介入術(PCI)等治療后，能夠實現(xiàn)梗死區(qū)域的血液再灌注，改善心肌缺血狀況。然而，臨床常出現(xiàn)心肌得到再灌注后損傷加重的現(xiàn)象，故對急性心肌梗死患者進行持續(xù)性風險評估和預后評價，為早期干預和治療急性心肌梗死提供基礎非常重要。目前，早期診斷急性心肌梗死的指標已經(jīng)在臨床被廣泛應用，然而預測患者預后方面的生物學指標仍比較缺乏。

在急性心肌梗死的發(fā)病過程中，RAGE及其配體在動脈粥樣硬化和心肌缺血再灌注損傷的過程中具有重要的作用，S100A4、S100B和S100P可與RAGE結合，激活炎性反應通道，進一步刺激炎癥因子表達，導致心肌細胞損傷和重構，引起心肌細胞凋亡。本研究發(fā)現(xiàn)，急性心肌梗死組血清S100A4水平明顯高于穩(wěn)定型心絞痛組和健康對照組，并且發(fā)現(xiàn)隨著冠狀動脈狹窄程度和病變支數(shù)增加，血清S100A4表達水平升高，并且發(fā)現(xiàn)隨訪6個月后發(fā)生MACE患者血清S100A4水平明顯高于未發(fā)生MACE患者，說明S100A4水平能夠反映患者的預后。在對S100A4的研究中發(fā)現(xiàn)，其能夠促進心肌細胞的早期增殖和分化，參與了心肌纖維的重構，以及急性心肌梗死的發(fā)生、發(fā)展過程[7]。進一步研究發(fā)現(xiàn)，血清S100A4水平預測6個月內發(fā)生MACE具有較高的效能，當血清S100A4>95.82 pg/mL時，預測發(fā)生MACE的靈敏度為76.1%，特異度為91.4%，AUC為0.890?，F(xiàn)已知S100A4是鈣離子結合蛋白S100的家族成員，能夠與靶蛋白結合，在細胞內通過與細胞骨架蛋白相互作用，調節(jié)細胞骨架動力學影響細胞運動，并通過轉錄作用調節(jié)下游基因的表達[8]，影響細胞增殖等多種生物學行為。

本研究結果顯示，急性心肌梗死組血清S100B水平明顯高于穩(wěn)定型心絞痛組和健康對照組，與文獻[9]報道的結果一致，并且發(fā)現(xiàn)血清S100B水平隨著冠狀動脈狹窄程度和病變支數(shù)增加而升高。現(xiàn)已知S100B是S100的超家族成員，一直被用作神經(jīng)系統(tǒng)病變的標記物。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，S100B在炎性反應的過程中具有重要調節(jié)作用，在動脈粥樣硬化疾病的發(fā)生、發(fā)展過程中具有重要作用[10]。S100B在缺血的狀態(tài)下，引起自身氧化應激反應，產(chǎn)生大量的氧自由基，導致蛋白質的損傷，并促進血管內皮細胞的氧化損傷，導致大量的炎癥因子浸潤血管內皮下組織，促進動脈粥樣硬化的形成[11]。在發(fā)生急性心肌梗死時，損傷的心肌細胞分泌大量的S100B，并且與心肌缺血嚴重程度具有明顯相關性，活化的S100B與RAGE結合調節(jié)炎性反應通路，提高內皮細胞黏附分子和炎癥因子的表達，而炎性反應和細胞黏附促進動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展[12]。本研究還發(fā)現(xiàn)，MACE組血清S100B水平明顯高于非MACE組，并且發(fā)現(xiàn)當血清S100B>427.09 pg/mL時，預測發(fā)生MACE的靈敏度為76.1%，特異度為86.4%，AUC為0.837，說明血清S100B在預測急性心肌梗死發(fā)生MACE方面具有較高的效能。

本研究顯示，急性心肌梗死患者血清S100P水平明顯高于穩(wěn)定型心絞痛組和健康對照組，并且隨著冠狀動脈狹窄程度和病變支數(shù)增加而明顯升高，說明S100P水平與急性心肌梗死嚴重程度具有密切聯(lián)系。S100P在急性冠狀動脈綜合征患者中的研究顯示，S100P與RAGE結合后，激活炎性反應通道和S100-RAGE軸，促進機體的炎性反應，導致大量的炎癥因子釋放，形成惡性循環(huán)，引起心肌細胞損傷和細胞凋亡，促進血管動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展[13]。本研究還發(fā)現(xiàn)，血清S100P>8.67 ng/mL時，預測急性心肌梗死發(fā)生MACE的靈敏度為80.4%，特異度為77.8%，其AUC為0.844，說明S100P水平在預測急性心肌梗死患者6個月內發(fā)生MACE方面具有較高的效能。另外，本研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合檢測S100A4、S100B和S100P水平預測急性心肌梗死患者6個月內發(fā)生MACE的靈敏度、特異度AUC較單項指標檢測明顯升高，其靈敏度達91.3%，特異度達95.1%，AUC為0.981，說明這3項指標之間具有一定的內在聯(lián)系和互補性，聯(lián)合檢測能夠提高對急性心肌梗死患者發(fā)生MACE的預測能力。急性心肌梗死發(fā)生時，高水平的S100A4、S100B和S100P與RAGE結合后，通過激活機體的炎性反應和S100-RAGE信號通路，引起細胞因子的大量釋放，參與了急性心肌梗死病理、生理過程。

綜上所述，血清S100A4、S100B和S100P水平與急性心肌梗死的嚴重程度關系密切，聯(lián)合檢測有助于預測MACE的發(fā)生。