國產(chǎn)和原研硼替佐米治療初診多發(fā)性骨髓瘤的 療效與安全性觀察
——真實(shí)世界的研究

黃芮，曹樂樂，王曉雪，秦慧

(安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院，安徽 合肥 230601)

0 引言

多發(fā)性骨髓瘤是一種較為多發(fā)的漿細(xì)胞惡性骨髓增殖性腫瘤，是第二大最常見的一種人體血液惡性腫瘤，僅次于非霍奇金淋巴瘤，其主要臨床特征是骨髓中的異常漿細(xì)胞浸潤以及血清和/或尿液存在單克隆免疫球蛋白[1-3]，該腫瘤疾病好發(fā)于見于老年人，男性的患者發(fā)病率明顯地要高于成年女性，只有2%的臨床病例在初診時(shí)年齡小于40歲。全球的發(fā)病率各不相同，從中國的1/10萬人，到大多數(shù)發(fā)達(dá)國家的約4/10萬人。預(yù)后差異較大[4]。在過去的二十年間，傳統(tǒng)藥物(糖皮質(zhì)激素、烷基化劑和蒽環(huán)類藥物)的治療后的中位生存期為3～4年，自體干細(xì)胞移植可使中位生存期延長至5～7年，仍不十分理想，因此，逐漸發(fā)展出了許多新藥被國家批準(zhǔn)應(yīng)用來治療多發(fā)性骨髓瘤，隨著蛋白酶體抑制劑類等各種藥物的引入和應(yīng)用，多發(fā)性骨髓瘤的預(yù)后也有了明顯的改善，其中位患者的平均生存期最長可達(dá)7到10年[5]。自2018年國產(chǎn)硼替佐米投入市場以來，為我們的臨床醫(yī)師用藥方案選擇給予了更多的可能，患者對于治療的依從性也較前增加，但是針對于國產(chǎn)硼替佐米治療MM患者的有效性研究仍然極少，這可能與其面市的時(shí)間較短有關(guān)，為了進(jìn)一步了解國產(chǎn)硼替佐米治療NDMM的療效和安全性，為臨床用藥選擇提供更多循證醫(yī)學(xué)的依據(jù)回顧性分析多中心國產(chǎn)藥硼替佐米和原研藥硼替佐米治療NDMM的療效及安全性。

1 材料與方法

1.1 研究對象

收集2018年1月至2021年1月我院血液科收治的初診多發(fā)性骨髓瘤患者的資料，初篩出符合中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南(2017年修訂)中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]的共有140例，依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，最終篩選出應(yīng)用國產(chǎn)硼替佐米(昕泰)的30例，應(yīng)用原研硼替佐米(萬珂)的37例。

1.2 納入與排除方法

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南(2017年修訂)中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；(2)初發(fā)的多發(fā)性骨髓瘤患者；(3)初治方案含硼替佐米。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)未連續(xù)性使用同一類型硼替佐米治療的患者；(2)未達(dá)到兩個(gè)療程治療的患者；(3)未規(guī)律治療和隨訪的患者。

1.3 研究方法

療效的分層和分組分析：

(1)按療程分為三個(gè)階段：2療程治療后，4療程治療后，6療程治療后，分階段進(jìn)行有效性分析；

(2)按危險(xiǎn)度分為高危組和標(biāo)危組進(jìn)行分析；

按年齡分為高齡組(>65歲)和非高齡組(≤65歲)進(jìn)行分析。

1.4 療效評估

所有患者的療效評估均參考中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南(2017年修訂)中傳統(tǒng)的IMWG療效標(biāo)準(zhǔn)[6]，即，嚴(yán)格意義上的完全緩解(strict complete remission，sCR)、完全緩解(complete remission，CR)、非常好的部分緩解(very good partial remission，VGPR)、部分緩解(partial remission，PR)、微小緩解(minor remission，MR)、疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)、疾病進(jìn)展(progressive disease，PD)、臨床復(fù)發(fā)、CR 后復(fù)發(fā)。OR率以PR及以上(PR+VGPR+CR+sCR)計(jì)算；≥VGPR率以VGPR及以上(VGPR+CR+sCR)計(jì)算；CR率以CR+sCR計(jì)算。

1.5 安全性評估

所有MM患者的治療安全性通用評估標(biāo)準(zhǔn)即用于監(jiān)測MM每個(gè)患者在已經(jīng)接受了硼替佐米的治療時(shí)可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，具體方法參考的是美國國家癌癥研究所(national cancer institute，NCI)常見不良反應(yīng)評價(jià)系統(tǒng)-通用不良反應(yīng)術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)(common terminology criteria for adverse events，CTCAE)5.0版，將其作為主要的評價(jià)依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)來對其進(jìn)行安全評價(jià)。

1.6 衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評估

運(yùn)用衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)(health economics)對成本進(jìn)行評價(jià)，本研究僅考慮1個(gè)療程的藥品費(fèi)用，以經(jīng)典的硼替佐米+沙利度胺+地塞米松(VTD)方案為例，計(jì)算一位身高170cm，體重70kg的成年人1個(gè)療程的硼替佐米方案花費(fèi)，進(jìn)行成本一效果分析，并計(jì)算增加的費(fèi)用/增加的效果(△C/△E)。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)分析軟件方法對每個(gè)樣本資料組數(shù)據(jù)進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)分析，定性資料比較采用χ2檢驗(yàn)、連續(xù)校正、Fisher確切概率法，定量資料組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，P<0.05表明數(shù)據(jù)之間的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 研究對象的基本特征

國產(chǎn)硼替佐米組共30例患者，中位年齡62.5歲(40-88歲)，男女比19/11，其中，行熒光原位雜交檢測(fluorescence in situhybridization，F(xiàn)ISH)有25例；原研硼替佐米組37例患者，中位年齡64歲(31-80歲)，男女比22/15，其中，行FISH檢測有31例；兩組患者的人口學(xué)及基線特征見表1，細(xì)胞遺傳學(xué)的特征見表2。

表1 國產(chǎn)硼替佐米組和原研硼替佐米組患者人口學(xué)及基線特征

表2 國產(chǎn)硼替佐米組和原研硼替佐米組細(xì)胞遺傳學(xué)特征

2.2 療效評估

2.2.1 不同療程數(shù)療效評估

國產(chǎn)硼替佐米組接受2、4、6個(gè)療程的患者分別為30、25、16、10例。其中，2個(gè)療程的30例患者中，≥CR5例，≥VGPR17例，≥PR25例，

原研硼替佐米組接受2、4、6個(gè)療程的患者分別為37、20、10、6例。其中，2個(gè)療程的37例患者中，≥CR9例，≥VGPR19例，≥PR31例，

兩組病例患者在分別應(yīng)用2、4、6療程硼替佐米后，ORR、≥VGPR率、CR率的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，詳見表3、表4、表5。

表3 國產(chǎn)硼替佐米組和原研硼替佐米組2療程療效比較

表4 國產(chǎn)硼替佐米組和原研硼替佐米組4療程療效比較

表5 國產(chǎn)硼替佐米組和原研硼替佐米組6療程療效比較

2.2.2 不同危險(xiǎn)度療效比較

根據(jù)2018年發(fā)布的Mayo骨髓瘤分層和適應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)治療(mSMART)3.0，將患者分為高危組和標(biāo)危組，國產(chǎn)組SMART分層高危組10例，標(biāo)危組15例，2個(gè)療程后，10例高危組患者中≥CR 1例，≥VGPR 6例，≥PR 7例；15例標(biāo)危組患者中≥CR 2例，≥VGPR 8例，≥PR 13例；原研組SMART分層高危組14例，標(biāo)危組17例，14例高危組患者中≥CR 3例，≥VGPR 8例，≥PR 13例；17例標(biāo)危組患者中≥CR 3例，≥VGPR 7例，≥PR 13例。兩組的基線差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，如表6。

表6 國產(chǎn)硼替佐米組和原研硼替佐米組不同危險(xiǎn)度患者的基線比較

兩組在不同分層中ORR、≥VGPR率、CR率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，詳見表7。

表7 2個(gè)療程后國產(chǎn)組和原研組不同危險(xiǎn)度患者的療效比較

2.2.3 不同年齡療效比較

國產(chǎn)組≤65歲的患者20例，>65歲的患者10例；原研組≤65歲的患者19例，>65歲的患者18例。2個(gè)療程后，兩組在不同年齡患者中ORR、≥VGPR率、CR率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，詳見表8。

表8 2個(gè)療程后國產(chǎn)硼替佐米組與原研藥硼替佐米組不同年齡療效比較

2.3 安全性評估

本研究收錄的病例中，硼替佐米不良反應(yīng)包括血液學(xué)毒副反應(yīng)和非血液學(xué)毒副反應(yīng)，其中，血液學(xué)毒副反應(yīng)主要包括血小板數(shù)量減少、中性粒細(xì)胞數(shù)量減少，非血液學(xué)毒副反應(yīng)常見的有周圍神經(jīng)病變、帶狀皰疹的復(fù)發(fā)、心臟疾病、肺部感染、消化道反應(yīng)、血栓、皮疹等[7-10]。

2.3.1 血液學(xué)毒副反應(yīng)

國產(chǎn)硼替佐米組共有2例發(fā)生血小板減少，3例發(fā)生中性粒細(xì)胞減少，原研硼替佐米組共有1例發(fā)生血小板減少，1例發(fā)生中性粒細(xì)胞減少，兩組血小板減少及中性粒減少的發(fā)生率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表9。

表9 國產(chǎn)硼替佐米組和原研硼替佐米組血液學(xué)毒副作用的比較

2.3.2 非血液學(xué)毒副反應(yīng)

國產(chǎn)硼替佐米組共有7例發(fā)生周圍神經(jīng)病變，7例發(fā)生肺部感染，6例發(fā)生心臟毒性，2例發(fā)生消化道反應(yīng)，1例發(fā)生帶狀皰疹的復(fù)發(fā)，無發(fā)生皮疹或血栓者；原研硼替佐米組共有14例發(fā)生周圍神經(jīng)病變，10例發(fā)生肺部感染，9例發(fā)生心臟毒性，8例發(fā)生消化道反應(yīng)，4例發(fā)生帶狀皰疹的復(fù)發(fā)，2例發(fā)生皮疹，1例發(fā)生血栓。因此，兩組中性粒細(xì)胞減少和血小板減少的發(fā)生率的差異結(jié)果沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表10。

表10 國產(chǎn)硼替佐米組和原研硼替佐米組非血液學(xué)毒副作用的比較

2.4 治療費(fèi)用

運(yùn)用衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)(health economics)對成本進(jìn)行評價(jià)，成本是指所關(guān)注的某一特定方案或藥物治療所消耗的資源的價(jià)值，成本用貨幣表示[23]。藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的成本不僅指藥品價(jià)格，還包括治療費(fèi)用、實(shí)驗(yàn)檢測、勞動(dòng)消耗等一切費(fèi)用[24]，本研究除去各種不確定的費(fèi)用因素，僅考慮1個(gè)療程的藥品費(fèi)用，原研硼替佐米的價(jià)格昂貴，西安楊森的3.5mmg/瓶的萬珂價(jià)格為12785元，而江蘇豪森的1mg/瓶的國產(chǎn)硼替佐米(昕泰)價(jià)格大約為1575元，以經(jīng)典的硼替佐米+沙利度胺+地塞米松(VTD)方案為例，其中硼替佐米的具體用藥劑量為：1.3mg/m2d1，4，8，11 進(jìn)行皮下注射，每21天1個(gè)療程，根據(jù)許文生氏體表面積公式計(jì)算一位身高170cm，體重70kg的成年人體表面積約為1.77m2，則1個(gè)療程的原研硼替佐米方案大約需花費(fèi)51140元，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出1個(gè)療程的國產(chǎn)硼替佐米方案所需的18900元，且隨著用藥療程的延長，國產(chǎn)硼替佐米的價(jià)格優(yōu)勢越明顯。自2018年國產(chǎn)硼替佐米上市以來，因其有效而低廉的價(jià)格為臨床醫(yī)生提供了新的選擇，也促使研硼替佐米逐漸降價(jià)，3.5mmg/瓶的萬珂由12785元調(diào)整到后來的6116元，截止目前，萬珂的價(jià)格為5639.5元，仍有著一定的差距。如上所述，國產(chǎn)和原研組的療效及不良反應(yīng)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此進(jìn)行成本一效果分析，成本一效果分析旨在選擇達(dá)到某一治療效果時(shí)費(fèi)用最低的藥物治療方案，而成本與效果之比將兩者有機(jī)的結(jié)合在一起，即單位效果成本，并計(jì)算增加的費(fèi)用/增加的效果(△C/△E)，結(jié)果每增加1個(gè)單位效果，成本增加143289元，因此從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)方面考慮，使用國產(chǎn)硼替佐米比原研硼替佐米更為經(jīng)濟(jì)，如表11。

表11 國產(chǎn)硼替佐米組和原研硼替佐米組2療程ORR的成本-效果比較

3 討論

多發(fā)性骨髓瘤是第二大最常見的血液惡性腫瘤，為全部人體血液系統(tǒng)惡性腫瘤的17%，所有各類癌癥的1.8%，每年在全世界造成超過10萬人死亡，最常見于65-74歲的人群，中位年齡為69歲[11-12]，其預(yù)后差異較大。在原研硼替佐米投入臨床使用后，大量研究圍繞它的療效和安全性展開，Kathleen等篩選了3667項(xiàng)記錄，確定了16項(xiàng)相關(guān)隨機(jī)對照試驗(yàn)，涉及5626例患者，并納入了12項(xiàng)試驗(yàn)納入Meta分析。所有試驗(yàn)均為隨機(jī)和開放標(biāo)簽研究。通過分析硼替佐米與非硼替佐米的臨床試驗(yàn)，有中等質(zhì)量的證據(jù)表明硼替佐米延長OS(4項(xiàng)研究，1586例患者)和PFS(5項(xiàng)研究，1855例患者)，有高質(zhì)量的證據(jù)表明硼替佐米延長OS(5項(xiàng)研究，2532例患者)，但PFS的證據(jù)質(zhì)量較低(4項(xiàng)研究，2489例患者)按疾病背景進(jìn)行的亞組分析顯示，所有結(jié)果均有改善，而在治療背景下，除了鞏固治療后的OS外，硼替佐米在所有結(jié)果和亞組均有改善。故已有許多研究表明，硼替佐米在MM治療中的效果顯著，但在硼替佐米的臨床使用中，安全性也被認(rèn)為是一個(gè)不可忽略的方面，關(guān)系到患者用藥的依從性，影響患者的生活質(zhì)量，有的甚至累及生命。大量報(bào)道中指出，血液學(xué)相關(guān)毒性，如中性粒細(xì)胞減少和血小板減少[14]，非血液學(xué)相關(guān)毒性，如周圍神經(jīng)病變(PN)[13]、消化道反應(yīng)[15]、心臟毒性[16]、帶狀皰疹[17]、皮疹[18]、感染[19]、血栓[20]。2017年，國產(chǎn)硼替佐米昕泰在我國問世，關(guān)于國產(chǎn)硼替佐米和原研硼替佐米之間的對比十分令人關(guān)注。目前關(guān)于國產(chǎn)硼替佐米的研究主要集中在國內(nèi)，如張怡安等[21]收錄了2018年6月至2018年11月共14例MM患者，隨訪至2019年1月，2周期療效評估后，總有效率(ORR)為85.7%。4周期療效評估后，ORR為100%，這可能與樣本量較小有關(guān)，不良事件與原研藥類似，包括血液學(xué)毒性和非血液學(xué)毒性。蔡惠麗等[22]收錄了2018年收治的29例MM患者，并將他們按用藥不同分為昕泰組和萬珂組，分析兩組的療效及安全性，結(jié)果提示昕泰組總有效率為86.67%，完全緩解率為13.33%，和昕泰組均無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。而昕泰組神經(jīng)毒性作用(6.67%)，低于萬珂組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。但在臨床應(yīng)用中，國產(chǎn)硼替佐米和原研硼替佐米的療效和安全性仍缺乏足夠的研究為臨床醫(yī)生的工作提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

在我們的研究中，將收治的初診MM患者分為國產(chǎn)硼替佐米組和原研硼替佐米組，均使用皮下注射的方法以減少副作用的發(fā)生，回顧性地記錄了使用2、4、6、8療程的國產(chǎn)硼替佐米組和原研硼替佐米組的ORR、≥VGPR 率、CR 率，并分別進(jìn)行比較，得出的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這提示兩者在多發(fā)性骨髓瘤患者的治療療效意義上可能無明顯差異。在藥物安全性的研究方面，本研究中，原研硼替佐米組非血液學(xué)毒副作用的周圍神經(jīng)病變的患者發(fā)生率最高(37.84%)，其次為肺部感染(27.03%)、心臟毒性(24.32%)、消化道反應(yīng)(21.62%)、帶狀皰疹的復(fù)發(fā)(10.81%)、皮疹(5.40%)、血栓(2.70%)，其中，消化道反應(yīng)較既往報(bào)道的發(fā)生率減低，這可能與我院的積極宣教和有效的腸道管理及藥物應(yīng)用有關(guān)，原研藥組血液學(xué)相關(guān)毒副作用的患者發(fā)生率分別是血小板數(shù)量減少(2.70%)、中性粒細(xì)胞數(shù)量減少(2.70%)，比起既往報(bào)道的水平相對較少，這可能與本研究中的樣本量較少有關(guān)。國產(chǎn)硼替佐米組非血液學(xué)毒副作用的周圍神經(jīng)病變及肺部感染的發(fā)生率都較高(23.33%)，其次為心臟毒性(20.00%)、消化道反應(yīng)(6.67%)、帶狀皰疹的復(fù)發(fā)(3.33%)、而皮疹和血栓在這30里患者治療國產(chǎn)中并未發(fā)現(xiàn)，這很有可能是因?yàn)楸狙芯克{入的樣本量相對較少。兩組各個(gè)藥物之間的毒副作用發(fā)生率雖然有一定的差異，但是這種差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)的意義，這就提示了國產(chǎn)硼替佐米與原研硼替佐米之間在安全方面并沒有明顯的差異。

開展藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)有助于為優(yōu)化國內(nèi)MM患者治療藥物選擇方案提供參考。衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)共識(CHEERS) 量表由國際藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)和結(jié)果研究學(xué)會(huì)(ISPOR) 制定，主要用于研究人員報(bào)告衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)和編輯及同行評審，是目前最新的極具結(jié)構(gòu)優(yōu)化的文獻(xiàn)評價(jià)報(bào)告指南。其中，成本-效果分析法是一種經(jīng)濟(jì)學(xué)分析方法，本文中，成本只考慮了藥物成本，并未考慮住院費(fèi)用、并發(fā)癥、不良反應(yīng)及檢測費(fèi)用等成本，其效果及不良反應(yīng)如前所述，無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，根據(jù)原研硼替佐米的價(jià)格估計(jì)，一個(gè)周期為21d的方案需要使用4瓶3.5mg/瓶的硼替佐米，需要約為22558元，因此許多患者只能選擇治療效果不高的化療方案或直接放棄治療，直至2017年，《2017 版國家醫(yī)保藥品目錄》將硼替佐米納入醫(yī)保相關(guān)政策，MM患者可享受報(bào)銷及降價(jià)，使用硼替佐米的患者才逐漸增多，2017年12月，國產(chǎn)硼替佐米(昕泰)獲批上市，且規(guī)格為1.0mg/瓶，因此使用一個(gè)周期昕泰的價(jià)格與降價(jià)后的Velcade相比更加便宜。

藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)成為國際衛(wèi)生決策的重要組成部分。尤其是在進(jìn)入中國以來，在基本藥物、藥品定價(jià)、藥品評價(jià)和制定醫(yī)療衛(wèi)生政策等領(lǐng)域都得到了廣泛應(yīng)用。我國藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究要與國情相結(jié)合，才能得到有實(shí)際參考價(jià)值的結(jié)果，使醫(yī)療資源更有效地滿足人民群眾的需求。

在本文的研究中，國產(chǎn)硼替佐米與原研硼替佐米的療效和毒副反應(yīng)并沒有明顯的差異，而國產(chǎn)的硼替佐米則是在價(jià)格上更便宜。但本研究是回顧性研究，數(shù)據(jù)的完整性，以及對研究對象的選擇具有一定程度的限制，以及樣品容量相對較小，隨訪期欠佳，不足以對其進(jìn)行生存分析，因此，對于國產(chǎn)硼替佐米的療效與安全性還是具有前瞻性，隨機(jī)、對照以及各種類型的大樣品在臨床實(shí)踐中的試驗(yàn)等方法來為研究者提供循證醫(yī)學(xué)的依據(jù)。

4 結(jié)論

國產(chǎn)硼替佐米與原研藥硼替佐米治療初診多發(fā)性骨髓瘤的療效無顯著差異，且二者毒副作用相近，但國產(chǎn)硼替佐米價(jià)格更加低廉，為臨床醫(yī)生和多發(fā)性骨髓瘤患者提供了更多選擇。