基于數(shù)據(jù)挖掘的中醫(yī)藥治療肺結(jié)節(jié)遣方用藥規(guī)律研究Δ

蔣先偉，黃 剛，王志梅，山 萌，邱康美，杜洪霖，馬戰(zhàn)平1,#

(1.陜西中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，陜西 咸陽 712046； 2.名中醫(yī)馬戰(zhàn)平傳承工作室，陜西 西安 710003； 3.陜西省中醫(yī)醫(yī)院肺結(jié)節(jié)真實(shí)世界臨床醫(yī)學(xué)研究分中心，陜西 西安 710003； 4.陜西省中醫(yī)醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，陜西 西安710003)

肺結(jié)節(jié)是指直徑≤3 cm、影像不透明、邊界清楚、周圍完全由含氣肺組織所包繞，無肺不張、肺門淋巴結(jié)增大和胸腔積液等表現(xiàn)的肺部病灶[1]?，F(xiàn)代研究結(jié)果表明，肺結(jié)節(jié)與肺癌關(guān)系密切[2-3]。同時，隨著高分辨率計算機(jī)斷層掃描(computed tomography，CT)的普及，越來越多的肺結(jié)節(jié)被診出，但在目前的肺結(jié)節(jié)診療情況下，其定性及惡性程度判別的難度較大。國內(nèi)外指南仍建議，對于早期孤立性磨玻璃結(jié)節(jié)以隨訪為主，干預(yù)措施較為有限[1，3-4]。臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，患者對肺結(jié)節(jié)的恐慌所造成的危害往往大于疾病本身。因此，如何早期干預(yù)肺結(jié)節(jié)，避免其進(jìn)展成為了亟待解決的重要問題?，F(xiàn)代研究結(jié)果表明，中醫(yī)藥在治療肺結(jié)節(jié)方面已積累了初步的經(jīng)驗(yàn)，中醫(yī)藥逐漸成為早期干預(yù)肺結(jié)節(jié)的重要手段之一[5]。馬戰(zhàn)平主任醫(yī)師是碩士生導(dǎo)師，陜西省名中醫(yī)，師從國家級名中醫(yī)劉華為教授，是劉華為教授學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)繼承人。馬戰(zhàn)平主任醫(yī)師從醫(yī)30余載，擅長運(yùn)用中西醫(yī)結(jié)合手段治療多種呼吸系統(tǒng)疾病，并對中醫(yī)藥干預(yù)肺結(jié)節(jié)形成了獨(dú)到的理解，在臨床治療中收效頗豐。故本研究利用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，并結(jié)合跟診感悟以及相關(guān)訪談內(nèi)容，探討馬戰(zhàn)平主任醫(yī)師治療肺結(jié)節(jié)的遣方用藥規(guī)律，為進(jìn)一步傳承經(jīng)驗(yàn)提供參考，同時為后期實(shí)驗(yàn)和臨床研究提供一定的理論支撐。

1 資料與方法

1.1 資料來源

收集2019年1月至2021年3月馬戰(zhàn)平主任醫(yī)師在陜西省中醫(yī)醫(yī)院門診治療的肺結(jié)節(jié)病例，并對患者病歷進(jìn)行疏理、篩選，當(dāng)患者病歷中存在復(fù)診處方時，僅取首診中藥處方，共收集168首中藥處方。

1.2 篩選標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)：主要參考《肺結(jié)節(jié)診治中國專家共識(2018年版)》[1]中關(guān)于肺結(jié)節(jié)的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)高分辨率CT檢查確診為肺結(jié)節(jié)的門診患者，且門診病歷書寫規(guī)范，方藥完整。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn)：不符合診斷標(biāo)準(zhǔn)者；合并嚴(yán)重心肺疾病或嚴(yán)重精神疾病者；門診病歷書寫不規(guī)范、方藥不全者。

1.3 數(shù)據(jù)處理

1.3.1 數(shù)據(jù)規(guī)范：參照全國中醫(yī)藥行業(yè)高等教育“十三五”規(guī)劃教材《中藥學(xué)》[6]和《中華人民共和國藥典：一部》(2020年版)[7]，對所納入處方中的中藥名稱及功效分類進(jìn)行規(guī)范化處理。例如，將“白芥子”更正為“芥子”；將“露蜂房”更正為“蜂房”等。

1.3.2 數(shù)據(jù)錄入：將規(guī)范好的門診處方錄入Excel軟件中建立數(shù)據(jù)庫，并按照患者基本信息、中醫(yī)證候、方劑名稱和中藥單藥進(jìn)行歸類。為防止數(shù)據(jù)錄入失誤，錄入完成后由2名人員進(jìn)行審核，確保數(shù)據(jù)準(zhǔn)確。

1.3.3 數(shù)據(jù)分析：待數(shù)據(jù)錄入及審核完成后，利用Excel軟件對數(shù)據(jù)庫中的藥物進(jìn)行頻次數(shù)統(tǒng)計，計算頻率(頻率=某味中藥出現(xiàn)頻次數(shù)/總處方數(shù)×100%)，并對頻次數(shù)較高的藥物進(jìn)行功效分類；將數(shù)據(jù)導(dǎo)入IBM SPSS Modeler 18.0軟件中，基于Apriori算法對頻次數(shù)較高的藥物進(jìn)行藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則及網(wǎng)絡(luò)鏈接分析，并將網(wǎng)絡(luò)鏈接結(jié)果導(dǎo)入Cytoscape軟件中，進(jìn)行藥物網(wǎng)絡(luò)鏈接關(guān)系網(wǎng)狀圖的繪制；再運(yùn)用IBM SPSS Statistics 25軟件進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析并繪制樹狀圖。

2 結(jié)果

2.1 常用中藥的頻次數(shù)和頻率

本研究共收集門診治療肺結(jié)節(jié)的中藥處方168首，涉及中藥147味，藥物使用總頻次數(shù)達(dá)2 558次。除甘草外，頻率較高的為柴胡(75.6%)、黨參(57.7%)、苦杏仁(55.4%)、紫蘇葉(54.2%)和皂角刺(53.0%)等，見表1。

表1 治療肺結(jié)節(jié)的常用中藥頻次數(shù)和頻率(頻率≥20%，甘草除外)Tab 1 Times and frequency of commonly used traditional Chinese medicine for pulmonary nodules(frequency ≥20%, except for licorice)

2.2 常用中藥的功效分類

將頻次數(shù)≥20次的40味中藥(頻次數(shù)合計2 030次，占藥物使用總頻次數(shù)的79.4%進(jìn)行功效分類，并計算分類后每類中藥的頻次數(shù)和頻率。結(jié)果顯示，共涉及12類中藥，其中頻次數(shù)較高的為補(bǔ)虛藥(494次)、解表藥(306次)、散結(jié)藥(279次)、化痰止咳平喘藥(232次)和理氣藥(181次)，見表2。

表2 治療肺結(jié)節(jié)的常用中藥功效分類(頻次數(shù)≥20次，甘草除外)Tab 2 Drug efficacy classification of commonly used traditional Chinese medicine for pulmonary nodules(frequency ≥20 times, except for licorice)

2.3 關(guān)聯(lián)度分析

采用Apriori算法對頻次數(shù)較高的藥物進(jìn)行分析，根據(jù)數(shù)據(jù)分析規(guī)律[8]，設(shè)置最小支持度≥30%，最小置信度≥80%，最大前項(xiàng)數(shù)為1，得出治療肺結(jié)節(jié)常用的2味中藥組合，其中支持度排序居前10位的中藥藥對見表3。再次對藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，設(shè)置最大前項(xiàng)數(shù)為4，最小支持度≥30%，最小置信度≥80%，最小提升度>1，得出相關(guān)的提升規(guī)則，其中提升度排序居前10位的多味中藥組合見表4。

表3 治療肺結(jié)節(jié)的常用中藥藥對關(guān)聯(lián)規(guī)則分析(支持度排序居前10位)Tab 3 Association rule analysis of commonly used traditional Chinese medicine for pulmonary nodules(top 10 of support degree)

表4 治療肺結(jié)節(jié)的多味中藥組合關(guān)聯(lián)規(guī)則分析(提升度排序居前10位)Tab 4 Association rule analysis of commonly used traditional Chinese medicine for pulmonary nodules(top 10 of promotion degree)

2.4 藥物網(wǎng)絡(luò)鏈接關(guān)系分析

使用IBM SPSS Modeler 18.0軟件對常用藥物進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)鏈接關(guān)系分析，將數(shù)值處理后導(dǎo)入Cytoscape軟件中，進(jìn)行拓?fù)浞治觯凑斩戎?Degree)進(jìn)行排序，取前28味中藥繪制網(wǎng)狀圖，并設(shè)置其節(jié)點(diǎn)大小、顏色隨度值變化，顏色越深，節(jié)點(diǎn)越大，代表節(jié)點(diǎn)作用越強(qiáng)；設(shè)置邊的寬度、顏色隨鏈接數(shù)變化，寬度越大，顏色越深，代表鏈接越多。結(jié)果顯示，柴胡與黨參、柴胡與皂角刺的關(guān)聯(lián)最強(qiáng)，見圖1。

2.5 聚類分析

將頻次數(shù)≥20次的30味中藥導(dǎo)入IBM SPSS Statistics 25軟件中進(jìn)行聚類分析，并輸出樹狀圖。根據(jù)臨床實(shí)踐可得出6組聚類組。C1組：黃芪、升麻、五味子、麥冬、當(dāng)歸、白術(shù)、陳皮、黨參和百合；C2組：冬瓜子、蘆根、桃仁和薏苡仁；C3組：苦杏仁、紫蘇葉；C4組：香附、枳殼、川芎、白芍和柴胡；C5組：荔枝核、橘核、皂角刺和土貝母；C6組：牡蠣、龍骨、黃芩、桂枝、清半夏和茯苓，見圖2。

圖2 聚類分析樹狀圖Fig 2 Cluster analysis tree diagram

3 討論

中醫(yī)古籍中未有“肺結(jié)節(jié)”病名，對近年來相關(guān)文獻(xiàn)的疏理發(fā)現(xiàn)，目前大部分醫(yī)家認(rèn)為可將肺結(jié)節(jié)歸屬于“癥瘕”“肺積”等范疇，其病因與外感六淫、內(nèi)傷五臟相關(guān)，病機(jī)與機(jī)體陰陽失衡、五臟虧虛、痰瘀等病理產(chǎn)物郁結(jié)相關(guān)[9-11]。正如《雜病源流犀燭》所載，“邪積胸中……為痰為食為血……遂結(jié)成形而有塊”。

馬戰(zhàn)平主任醫(yī)師認(rèn)為，肺結(jié)節(jié)可歸屬于“咳嗽”“痰證”“肺積”等范疇，其病位在肺，卻與肝、脾密切相關(guān)。同時，根據(jù)現(xiàn)代生活節(jié)奏較快、人群普遍生活壓力過大等現(xiàn)實(shí)因素，提出肺結(jié)節(jié)的病因多與“情志郁結(jié)”相關(guān)，突出“郁”在該病發(fā)病過程中的重要作用。情志郁結(jié)，致使肝失疏泄，橫克脾土，脾土升降失司，無力將水谷之氣升清至肺，使肺無法正常宣發(fā)肅降，久之則肺脾必虛，此為母病及子；肺脾無力，則水飲不化，肝氣本郁，氣機(jī)不暢，痰飲叢生，瘀血留置，氣滯、痰飲、瘀血三者互為因果，遂成積塊。故在治療中，馬戰(zhàn)平主任醫(yī)師認(rèn)為當(dāng)以理氣解郁作為根本治法，兼顧脾胃升清，佐以活血化痰為要，隨癥加減，氣暢則積散。

3.1 藥物頻次數(shù)及功效類別分析

通過對藥物數(shù)據(jù)統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，使用頻率排序居前5位的中藥分別為柴胡、黨參、苦杏仁、紫蘇葉和皂角刺。其中，柴胡具有疏肝解郁、升陽截瘧之功效，其在治療肺結(jié)節(jié)常用藥物中的使用頻次數(shù)最高，更加突出了馬戰(zhàn)平主任醫(yī)師對肺結(jié)節(jié)“郁”病機(jī)的高度重視?，F(xiàn)代藥理研究結(jié)果顯示，柴胡還具有較好的抗腫瘤和抑制炎癥的作用[12-13]。黨參具有補(bǔ)中、益氣、生津之功效，歸脾、肺經(jīng)，《本草正義》謂其“力能補(bǔ)脾養(yǎng)胃，潤肺生津，健運(yùn)中氣，本與人參不甚相遠(yuǎn)”。黨參的多次運(yùn)用，暗合了“培土生金”之義，脾胃健旺，則升清有源，肝木橫克亦輕矣?？嘈尤屎妥咸K葉作為馬戰(zhàn)平主任醫(yī)師常用的藥對，一宣一降，暗合肺之宣降特性，氣機(jī)得以通調(diào)，則痰瘀亦有隨氣機(jī)外越而解之勢。皂角刺性溫、味辛，歸肝、胃經(jīng)，擅攻積，臨床常用于多種腫瘤疾患，現(xiàn)代臨床研究結(jié)果亦證明其有效成分具有良好的抗惡性腫瘤作用[14]。

從藥物的功效歸類中可以看出，馬戰(zhàn)平主任醫(yī)師針對肺結(jié)節(jié)“郁”的病機(jī)特點(diǎn)，在選藥中，多用補(bǔ)虛藥、散結(jié)藥、化痰藥和理氣藥?！督饏T要略·卷上·藏府經(jīng)絡(luò)先后病脈證一》曰：“夫治未病者，見肝之病，知肝傳脾，當(dāng)先實(shí)脾?！逼⑽笧闅鈾C(jī)升降之樞，肝郁橫克脾土，則體內(nèi)氣機(jī)必當(dāng)逆亂壅滯，故當(dāng)先補(bǔ)脾健運(yùn)，理氣解郁。補(bǔ)虛藥中使用最多的當(dāng)屬黨參、白術(shù)，兩者功專健脾益氣，為補(bǔ)脾益肺之要藥；配以理氣解郁之品，如頻次數(shù)較高的柴胡、陳皮和枳殼等，促肝郁得解，氣機(jī)升降相得，此為治本之法；然結(jié)節(jié)日久，多為痰瘀為標(biāo)，故選用化痰藥配以理氣散結(jié)活血之品，如皂角刺、土貝母、橘核、川芎及莪術(shù)等，使痰瘀得化，更助氣機(jī)運(yùn)行恢復(fù)，此為治標(biāo)之法；由此得知，“標(biāo)本兼顧，攻補(bǔ)兼施”為馬戰(zhàn)平主任醫(yī)師治療肺結(jié)節(jié)的基本法則。

3.2 關(guān)聯(lián)規(guī)則及系統(tǒng)聚類分析

基于關(guān)聯(lián)規(guī)則分析得出，支持度排序居前3位的中藥藥對為柴胡-皂角刺、柴胡-黨參和白術(shù)-陳皮，提升度排序居前3位的多味中藥組合為薏苡仁→蘆根、黃芪-陳皮→升麻和黃芪-柴胡→升麻，多為補(bǔ)中益氣湯的主要組成。補(bǔ)中益氣湯首見于“金元四大家”之一李杲所著《內(nèi)外傷辨惑論》，為甘溫除熱第一首方，臨床多用于治療脾胃不足之證[15]。實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果表明，補(bǔ)中益氣湯具有明顯的抗腫瘤作用，其可通過介導(dǎo)機(jī)體免疫機(jī)制，增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞活性，達(dá)到抑制腫瘤的作用[16]。選用補(bǔ)中益氣湯治療肺結(jié)節(jié)，體現(xiàn)出馬戰(zhàn)平主任醫(yī)師對于肺結(jié)節(jié)“本虛”病機(jī)的認(rèn)識，肺結(jié)節(jié)雖為氣滯-痰飲-瘀血積聚而成，但究其病機(jī)，亦與脾胃內(nèi)傷密切相關(guān)。李杲認(rèn)為，“脾胃內(nèi)傷，百病由生”，且脾胃內(nèi)傷多與情志失調(diào)有關(guān)，肝主疏泄，本助脾胃氣機(jī)升降，若肝郁為實(shí)，則脾土必虛，引發(fā)各種疾病，且現(xiàn)代人飲食習(xí)慣的改變對于脾胃的損傷也較嚴(yán)重。因此，馬戰(zhàn)平主任醫(yī)師認(rèn)為治療肺結(jié)節(jié)在重視“郁”的基礎(chǔ)上，更應(yīng)固護(hù)脾胃，使脾胃得旺，百病莫生。

通過系統(tǒng)聚類進(jìn)一步挖掘配伍規(guī)律，共得到6組中藥聚類組。(1)C1組為黃芪、升麻、五味子、麥冬、當(dāng)歸、白術(shù)、陳皮、黨參和百合，實(shí)為補(bǔ)中益氣湯加味，固護(hù)脾胃，促使脾胃升清恢復(fù)正常，人體正氣得以充實(shí)，肺氣生化得源，則氣機(jī)升降得暢，多用于臨床中脾胃不足的肺結(jié)節(jié)患者。(2)C2組為冬瓜子、蘆根、桃仁和薏苡仁，為千金葦莖湯，出自《古今錄驗(yàn)方》，后載于《備急千金要方》，臨床多用于治療痰瘀互結(jié)之證。如劉華為教授使用千金葦莖湯治療痰熱瘀結(jié)型肺癌，促使痰瘀得去，以利氣機(jī)條暢[17]；亦有實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果證明，千金葦莖湯可通過干擾細(xì)胞周期，抑制細(xì)胞增殖與生長，從而誘導(dǎo)人肺癌細(xì)胞H446凋亡[18]。C2組合在臨床中多可隨證選用，適用于證屬痰熱瘀結(jié)者。(3)C3組為苦杏仁、紫蘇葉，是馬戰(zhàn)平主任醫(yī)師常用藥對，兩者順肺氣宣降之特性，促使肺內(nèi)氣機(jī)得以條暢，痰瘀亦可隨氣機(jī)通調(diào)而散，適用于臨床中肺氣宣降失常而出現(xiàn)咳嗽、咯痰者。(4)C4組為香附、枳殼、川芎、白芍和柴胡，為柴胡舒肝散，功能理氣解郁，是馬戰(zhàn)平主任醫(yī)師治療肺結(jié)節(jié)的常用組合；同時，該方氣血同調(diào)，亦適用于臨床中發(fā)現(xiàn)肺結(jié)節(jié)而無明顯癥狀者，可經(jīng)驗(yàn)性選用該方加減。(5)C5組為荔枝核、橘核、皂角刺和土貝母，上述4味中藥均有“軟堅散結(jié)”功效，為馬戰(zhàn)平主任醫(yī)師臨床加減中常用藥物。其中，荔枝核、橘核為理氣藥，兼有行氣開郁之功效，現(xiàn)代研究結(jié)果表明，荔枝核活性成分對多種惡性腫瘤具有廣泛的抑制作用，其可能通過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤細(xì)胞分裂等多種途徑發(fā)揮作用[19]。皂角刺、土貝母同為化痰藥，均能解毒消腫，現(xiàn)代研究結(jié)果表明，土貝母可通過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤細(xì)胞分裂等途徑起到較好的抗腫瘤作用[20-21]。(6)C6組為牡蠣、龍骨、黃芩、桂枝、清半夏和茯苓，該組合為柴桂龍牡湯的主要組成。柴桂龍牡湯是小柴胡湯與桂枝加龍骨牡蠣湯的合方，功能調(diào)和營衛(wèi)，和解少陽，重鎮(zhèn)安神，疏利氣機(jī)[22]；同時，方中所用之半夏、茯苓可化痰積，牡蠣亦可軟堅散結(jié)，臨床中多用于肺結(jié)節(jié)伴有焦慮者。

綜上所述，本研究運(yùn)用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)闡述了馬戰(zhàn)平主任醫(yī)師治療肺結(jié)節(jié)的遣方用藥規(guī)律；闡述了馬戰(zhàn)平主任醫(yī)師對肺結(jié)節(jié)“郁”病機(jī)的認(rèn)識以及“標(biāo)本兼顧，攻補(bǔ)兼施”的治療原則；同時闡述了馬戰(zhàn)平主任醫(yī)師以理氣解郁為本，兼顧脾胃升清，佐以活血化痰為要，從而促使機(jī)體內(nèi)氣機(jī)恢復(fù)正常，使氣暢則積散的治療理念。但鑒于數(shù)據(jù)挖掘本身的弊端，一些特殊病例、稀有數(shù)據(jù)難以被挖掘出來。例如，馬戰(zhàn)平主任醫(yī)師常用黃連溫膽湯治療痰熱蘊(yùn)結(jié)型肺結(jié)節(jié)；應(yīng)用陽和湯加減治療陰寒凝滯型結(jié)節(jié)；加用芒硝以軟堅消腫解毒，治療純磨玻璃結(jié)節(jié)等，療效頗豐。本研究結(jié)合了馬戰(zhàn)平主任醫(yī)師訪談內(nèi)容及跟診心得，盡量全面地呈現(xiàn)出馬戰(zhàn)平主任醫(yī)師治療肺結(jié)節(jié)的用藥規(guī)律及臨證經(jīng)驗(yàn)，望能為進(jìn)一步傳承經(jīng)驗(yàn)提供較為科學(xué)的參考，也希望為后期實(shí)驗(yàn)和臨床研究起到一定的指引作用。