依諾肝素鈉與低分子肝素鈉治療重度子癇前期的療效及對血清LPO、CysC和PIGF影響的對比研究Δ

許麗麗，王 芳，文 清，謝愷俐

(株洲市中心醫(yī)院產(chǎn)科，湖南 株洲 412007)

子癇前期是妊娠期婦女常見的合并癥，發(fā)病率為3%～5%，是妊娠期婦女死亡的主要原因，并且因子癇前期導致的早產(chǎn)兒占所有早產(chǎn)兒的15%[1]。子癇前期的病理生理特征為機體細小動脈痙攣，導致胎盤和腎臟血流灌注不足以及血壓升高[2]。因此，治療以控制血壓和改善血流動力學為主。但是，重度子癇前期患者全身處于高凝狀態(tài)，還需要進行抗凝治療。正常妊娠期婦女，凝血和抗凝血處于平衡狀態(tài)，而重度子癇前期患者由于血流動力學改變，平衡狀態(tài)被破壞而成為了病理性高凝狀態(tài)[3]。國外多項指南推薦小劑量阿司匹林作為預防性用藥，而對于已經(jīng)發(fā)生重度子癇前期的患者，單純使用阿司匹林治療的研究還比較少，多數(shù)是聯(lián)合低分子肝素治療[4]。低分子肝素是臨床常用的抗凝血藥，具有更優(yōu)的抗凝血Ⅹa因子活性，并且不穿過胚盤，對胎兒影響小，因此，低分子肝素被用于治療重度子癇前期。但是對于選擇何種低分子肝素更有優(yōu)勢，尚無相關研究。本研究對比研究了依諾肝素鈉與低分子肝素鈉分別聯(lián)合硝苯地平治療重度子癇前期的療效及對血清脂質過氧化物(LPO)、胱抑素C(CysC)和胎盤生長因子(PIGF)的影響，旨在為臨床合理用藥提供數(shù)據(jù)參考，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選取2017年1月至2021年1月在株洲市中心醫(yī)院住院治療的重度子癇前期患者118例作為研究對象。納入標準：(1)符合《妊娠期高血壓疾病診治指南(2015)》[5]中重度子癇前期的定義；(2)妊娠周期≥20周。排除標準：(1)雙胎或多胎妊娠者；(2)合并其他肝、腎等重要器官損傷者；(3)合并其他需要抗凝治療的疾病者；(4)對本研究所用藥物過敏者。本研究由醫(yī)院倫理委員會審批通過。采用隨機數(shù)字表法將患者分為觀察組和對照組，每組59例。觀察組患者年齡20～40歲，平均(28.73±3.28)歲；平均妊娠周期(29.17±1.12)周；首次妊娠37例；有子癇前期病史5例；平均體重指數(shù)(BMI)(22.79±2.35) kg/m2。對照組患者年齡20～41歲，平均(28.91±3.21)歲；平均妊娠周期(28.92±1.21)周；首次妊娠39例；有子癇前期病史6例；平均BMI(23.03±2.28) kg/m2。兩組患者的基線臨床資料具有可比性。

1.2 方法

兩組患者采用同樣的降壓方案，目標血壓：收縮壓為130～155 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，舒張壓為80～105 mm Hg；對于合并器官功能損傷者，根據(jù)實際情況制訂個體化目標血壓。治療藥物首選鹽酸拉貝洛爾片(規(guī)格為50 mg)1次50～150 mg，1日3～4次；若降壓效果不佳，更換為硝苯地平控釋片(規(guī)格：30 mg)1次30～60 mg，1日1次。在此基礎上，觀察組患者采用依諾肝素鈉注射液(規(guī)格為0.2 ml: 2 000 AⅩaIU)治療，1次1 000～6 000 AⅩaIU，皮下注射，1日1次，連用5 d，停藥2 d，為1個周期。對照組患者采用低分子量肝素鈉注射液(規(guī)格：0.5 ml∶ 5 000 IU)治療，1次5 000 IU，腹壁皮下注射，1日1～2次，治療7 d為1個周期。兩組患者均治療1個周期。

1.3 觀察指標

(1)治療前后血壓水平。(2)治療前后凝血功能，包括D-二聚體(D-D)、纖維蛋白原(FIB)、活化部分凝血酶時間(APTT)和凝血酶原時間(PT)等指標，采用全自動凝血分析儀(Sysmex公司，型號CS2000i)檢測。(3)治療前后LPO水平，采用硫代巴比妥酸比色法檢測；治療前后CysC、PIGF水平，采用免疫吸附法檢測。(4)隨訪至妊娠結束，記錄妊娠結局。

1.4 療效評定標準

顯效：收縮壓降至140～155 mm Hg，舒張壓降至90～105 mm Hg，水腫癥狀和蛋白尿完全消失；有效：收縮壓和舒張壓未降至目標水平，但降低幅度>30 mm Hg，并且水腫癥狀和蛋白尿改善明顯；無效：收縮壓和舒張壓未降至目標水平，且降低幅度<30 mm Hg，水腫癥狀和蛋白尿無明顯改善[5]?？傆行?(顯效病例數(shù)+有效病例數(shù))/總病例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較

觀察組患者的總有效率為88.14%(52/59)，明顯高于對照組的72.88%(43/59)，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[例(%)]Tab 1 Comparison of clinical efficacy between two groups [cases (%)]

2.2 兩組患者治療前后血壓水平比較

兩組患者的收縮壓、舒張壓在治療前的差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。兩組患者治療后的收縮壓、舒張壓較治療前明顯降低，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；與對照組相比，觀察組患者治療后的收縮壓、舒張壓更低，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后血壓水平比較Tab 2 Comparison of blood pressure between two groups

2.3 兩組患者治療前后凝血功能比較

兩組患者治療前PT、APTT、FIB和D-D水平的差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。與治療前相比，兩組患者治療后的PT、APTT明顯延長，F(xiàn)IB、D-D水平明顯降低，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；與對照組相比，觀察組患者治療后的PT、APTT明顯更長，F(xiàn)IB、D-D水平明顯更低，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后凝血功能比較Tab 3 Comparison of coagulation function between two groups before and after

2.4 兩組患者治療前后LPO、CysC和PIGF水平比較

兩組患者治療前LPO、CysC和PIGF水平的差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后，兩組患者的LPO、CysC水平均較治療前明顯降低，PIGF水平明顯升高，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；與對照組相比，觀察組患者治療后的LPO、CysC水平明顯更低，PIGF水平明顯更高，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后LPO、CysC和PIGF水平比較Tab 4 Comparison of levels of LPO, CysC and PIGF between two groups before and after

2.5 兩組患者妊娠結局比較

與對照組相比，觀察組患者終止妊娠時間更長，剖宮產(chǎn)、胎兒窘迫和產(chǎn)后出血的發(fā)生率更低，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表5。

表5 兩組患者妊娠結局比較Tab 5 Comparison of pregnancy outcomes between two groups

3 討論

重度子癇前期患者的血液處于高凝狀態(tài)，凝血和抗凝血平衡狀態(tài)被破壞，嚴重者可引起器官多功能衰竭和死亡[6-7]。重度子癇前期患者具有明顯的血栓前狀態(tài)，低分子肝素被用于預防和治療子癇前期。在國外，低分子肝素已經(jīng)被用于預防妊娠期婦女血栓[8-9]，而國內(nèi)也有多項研究將低分子肝素用于子癇前期的治療[10-12]。

低分子肝素是通過化學酶解法等方法制成的比普通肝素分子量小的肝素，其分子量為4 000～6 500 D，常見的品種包括低分子肝素鈉、依諾肝素鈉和達肝素鈉等，不同的低分子肝素由于分子量和分子結構不同，其活性也不一致，因此，其用于重度子癇前期的療效可能也不一致。目前尚未見不同類型低分子肝素治療重度子癇前期的療效比較研究。依諾肝素鈉是臨床常用的低分子肝素，在妊娠高血壓人群中，可有效控制患者血壓和改善高凝狀態(tài)，改善妊娠結局[13]。也有研究結果發(fā)現(xiàn)，依諾肝素鈉與拉貝洛爾聯(lián)合應用可有效控制患者血壓，改善臨床癥狀[14]。因此，本研究從臨床療效、血壓、凝血功能、腎功能、脂質氧化水平、PIGF和妊娠結局等多個方面對比了依諾肝素鈉與低分子肝素鈉治療重度子癇前期的療效。

本研究結果發(fā)現(xiàn)，依諾肝素鈉可提高重度子癇前期的臨床療效，觀察組患者的總有效率為88.14%，高于使用低分子肝素鈉的對照組。本研究中并沒有嚴格限定兩組患者抗高血壓藥的使用，而是根據(jù)患者的實際情況合理應用抗高血壓藥，盡可能使患者達到《妊娠期高血壓疾病診治指南(2015)》[5]中的目標血壓。低分子肝素可以通過降低血小板的黏附性而改善血流動力學，進而發(fā)揮降壓作用[15]。本研究結果顯示，觀察組患者的血壓水平明顯低于對照組，且差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，提示依諾肝素鈉的降壓效果優(yōu)于低分子肝素鈉。

低分子肝素可以通過肝素解聚增強纖維蛋白的溶解，激活抗凝血活酶，抑制凝血因子而發(fā)揮抗凝作用，糾正重度子癇前期患者血液高凝狀態(tài)，并且改善患者的血液循環(huán)[16]。本研究中發(fā)現(xiàn)，依諾肝素鈉在重度子癇前期患者中的抗凝作用優(yōu)于低分子肝素鈉。重度子癇前期患者常伴有蛋白尿的癥狀，原因是胎盤可產(chǎn)生高于正常水平的肝素酶，肝素酶可以分解血管基底膜的重要成分，損傷血管內(nèi)皮細胞，導致腎臟血管基底膜破壞，產(chǎn)生蛋白尿[17]。低分子肝素可以與肝素酶結合，減少肝素酶對血管基底膜的損傷，從而保護腎功能；另外，低分子肝素有豐富的陰電荷，可以保護腎小球陰電荷屏障，降低腎小球的通透性，并可以通過改善血流動力學而增加腎血流量，提高腎小球濾過率，發(fā)揮腎臟保護作用[18]。由本研究結果可見，無論是低分子肝素鈉還是依諾肝素鈉都可以降低CysC水平，但是依諾肝素鈉的效果更明顯。

PIGF是一種與內(nèi)皮細胞增殖和遷移密切相關的二聚體，在促進胎盤組織血管發(fā)育形成中發(fā)揮了重要作用。已有研究結果發(fā)現(xiàn)，PIGF與子癇前期存在相關性，甚至可用PIGF預測子癇[19]。本研究首次發(fā)現(xiàn)低分子肝素與PIGF水平升高有關，但是具體機制尚不明確，可能與低分子肝素發(fā)揮抗凝作用，改善血流循環(huán)，改善細胞內(nèi)皮功能有關。LPO是反映機體氧化應激的指標[20]。本研究中，治療后觀察組患者的LPO水平明顯降低，這可能與依諾肝素鈉對患者血壓的控制效果更佳有關。

綜上所述，依諾肝素鈉治療重度子癇前期的臨床療效優(yōu)于低分子肝素鈉，血壓控制效果更佳，抗凝、改善腎功能作用更明顯，不良妊娠結局的發(fā)生率更低。但是，本研究的樣本量小，本研究結果還需要大樣本、多中心研究進行驗證；并且，關于依諾肝素鈉優(yōu)于低分子肝素鈉的機制尚不明確，需要進一步開展基礎研究。