美羅培南與亞胺培南西司他丁鈉治療下呼吸道感染的有效性和經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)比較Δ

古 曦，王 麗，李仲昆

(昆明市延安醫(yī)院/昆明醫(yī)科大學(xué)附屬延安醫(yī)院藥學(xué)部，云南 昆明 650051)

下呼吸道感染是臨床上較常見的感染性疾病，如醫(yī)院獲得性肺炎、急性支氣管炎、社區(qū)獲得性肺炎、肺膿腫、支氣管擴(kuò)張伴感染以及膿胸等，是呼吸系統(tǒng)病變方面的關(guān)鍵致死因素。在20世紀(jì)早期，人們的主要致死因素為肺炎，該狀況因抗菌藥物的應(yīng)用而獲得顯著改善。然而，因廣譜抗菌藥物的不當(dāng)使用增多，導(dǎo)致耐藥菌株引發(fā)下呼吸道感染的問題日漸突出，從而限制了臨床用藥[1]。碳青霉烯類抗菌藥物屬于新型β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物，該類藥物具備非常強(qiáng)的抗菌能力，屬于廣譜抗菌藥物，亞胺培南西司他丁和美羅培南是其中最常用的代表藥品[2]。由于碳青霉烯類抗菌藥物具有良好的耐酶性，同時(shí)在抗菌方面具備廣譜性，故被普遍用于重癥細(xì)菌性感染的治療。昆明市延安醫(yī)院(以下簡稱“我院”)同時(shí)配備美羅培南和亞胺培南西司他丁鈉，但前者為國產(chǎn)藥品，后者為進(jìn)口藥品。本研究旨在從療效、安全性和經(jīng)濟(jì)性方面對(duì)比上述2藥治療下呼吸道感染的臨床效果，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選取2017—2019年我院經(jīng)明確診斷后收治的下呼吸道感染且使用美羅培南或亞胺培南西司他丁的患者，共254例，包括慢性阻塞性肺疾病伴有急性加重、支氣管擴(kuò)張和肺膿腫等。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡>18周歲；(2)與下呼吸道感染相關(guān)體征、癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查和病原學(xué)檢查的關(guān)鍵點(diǎn)相符，同時(shí)屬于重癥下呼吸道感染范疇；(3)在本研究啟動(dòng)前2 d內(nèi)沒有使用過抗菌藥物治療，或使用其他抗菌藥物治療但未見效；(4)患者或家屬均知情同意。符合上述全部選項(xiàng)的患者才納入本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)患有消化道、造血系統(tǒng)等重度臟器疾病者；(2)存在重度腎、肝功能損害者；(3)特殊人群：(4)妊娠期及哺乳期婦女、中途放棄治療或出院的患者。具備上述任意1項(xiàng)的患者不納入本研究。

按照治療方法的不同將患者分為美羅培南組、亞胺培南西司他丁鈉組。美羅培南組208例患者中，男性患者162例，女性患者46例；年齡56～87歲，平均(68.27±4.56)歲；住院時(shí)間12～21 d，平均(14.62±5.75) d。亞胺培南西司他丁鈉組46例患者，男性患者34例，女性患者12例；年齡62～86歲，平均(66.74±3.82)歲；住院時(shí)間14～25 d，平均(15.37±4.26) d。兩組患者的一般資料相似，具有可比性。

1.2 方法

美羅培南組患者給予注射用美羅培南[規(guī)格：0.5 g(按C17H25N3O5S計(jì))]，1次0.5 g，每8 h給藥1次，用0.9%氯化鈉溶液100 ml溶解，于配置溶液后30 min進(jìn)行靜脈滴注，療程7～14 d。亞胺培南西司他丁鈉組患者給予注射用亞胺培南西司他丁鈉(規(guī)格：亞胺培南500 mg和西司他丁500 mg)，1次1 g(相當(dāng)于亞胺培南1 g)，每12 h給藥1次，用0.9%氯化鈉溶液100 ml溶解，于配置溶液后30 min進(jìn)行靜脈滴注，療程7～14 d。

1.3 觀察指標(biāo)

連續(xù)用藥期間觀察兩組患者的癥狀改善情況(停藥當(dāng)日體溫、發(fā)熱結(jié)束時(shí)間、咳嗽消失時(shí)間和肺部啰音消失時(shí)間)、臨床療效、細(xì)菌清除指標(biāo)、不良反應(yīng)發(fā)生情況、用藥療程、藥品總費(fèi)用和藥品日平均費(fèi)用。

1.4 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

在評(píng)估臨床療效方面，相應(yīng)分級(jí)及其標(biāo)準(zhǔn)如下：(1)痊愈，治療后，癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果以及病原學(xué)檢查結(jié)果等完全糾正至正常水平；(2)好轉(zhuǎn)：治療后，癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果以及病原學(xué)檢查結(jié)果等任一項(xiàng)糾正至正常水平；(3)無效：治療后，病情未見緩解或加重。痊愈率=痊愈病例數(shù)/總病例數(shù)×100%；總有效率=(痊愈病例數(shù)+好轉(zhuǎn)病例數(shù))/總病例數(shù)×100%。

1.5 細(xì)菌學(xué)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)

以細(xì)菌清除狀況為依據(jù)，存在清除、假定清除、未清除和假定未清除之分。清除：治療后經(jīng)復(fù)查，未檢出細(xì)菌；假定清除：治療后體征、癥狀消失，但未復(fù)查；未清除：治療后經(jīng)復(fù)查，但仍檢出原細(xì)菌；假定未清除：治療3 d后病情仍無改善或加重，并且未復(fù)查。細(xì)菌清除率=(清除病例數(shù)+假定清除病例數(shù))/總檢出病例數(shù)×100%。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者癥狀改善情況比較

兩組患者停藥當(dāng)日體溫、發(fā)熱結(jié)束時(shí)間、咳嗽消失時(shí)間和肺部啰音消失時(shí)間比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者癥狀改善情況比較Tab 1 Comparison of symptom improvement between two

2.2 兩組患者臨床療效比較

痊愈率方面，美羅培南組、亞胺培南西司他丁鈉組患者的痊愈率分別為62.98%、71.74%，兩組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；總有效率方面，美羅培南組、亞胺培南西司他丁鈉組患者的總有效率分別為94.23%、95.65%，兩組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較[例(%)]Tab 2 Comparison of clinical efficacy between two groups [cases(%)]

2.3 兩組患者細(xì)菌學(xué)療效比較

本研究中，兩組患者檢出的病原菌均較少，美羅培南組治療前有7例患者檢出病原菌，其中4例治療后未再檢出病原菌，3例治療后未復(fù)查病原學(xué)結(jié)果；亞胺培南西司他丁鈉組治療前僅1例患者檢出病原菌，治療后未再檢出病原菌；兩組患者的細(xì)菌清除率均為100%，見表3。

表3 兩組患者細(xì)菌學(xué)療效比較(例)Tab 3 Comparison of bacteriological efficacy between two groups (cases)

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

本研究根據(jù)不良反應(yīng)上報(bào)結(jié)果，結(jié)合查閱病歷資料中有無不良反應(yīng)癥狀描述來探討兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果顯示，美羅培南組、亞胺培南西司他丁鈉組患者均無不良反應(yīng)發(fā)生，不良反應(yīng)發(fā)生率均為0%。

2.5 兩組治療方案的藥物經(jīng)濟(jì)性比較

兩組患者的用藥療程、用藥總費(fèi)用和用藥日均費(fèi)用比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，提示美羅培南與亞胺培南西司他丁鈉的經(jīng)濟(jì)性相當(dāng)，見表4。

表4 藥物經(jīng)濟(jì)性比較Tab 4 Comparison of drug economy

3 討論

下呼吸道感染是威脅人類健康的常見疾病,其發(fā)生率、死亡率逐漸升高。在臨床領(lǐng)域，導(dǎo)致感染的因素以細(xì)菌、真菌、病毒、支原體及衣原體等為主，其中又以細(xì)菌最常見。細(xì)菌感染多發(fā)生在兒童與老年群體中，相關(guān)因素以自身免疫功能減弱、抗感染能力降低為主[3]。臨床上常用抗菌藥物進(jìn)行治療，其中美羅培南與亞胺培南西司他丁鈉的使用率逐漸升高，多涉及下呼吸道感染、腹腔感染和尿路感染等疾病[4]。

美羅培南為第2代碳青霉烯類抗菌藥物，對(duì)各類β-內(nèi)酰胺酶均表現(xiàn)出高度穩(wěn)定性，具備較強(qiáng)的殺菌活性，可高效殺滅革蘭陽性菌、厭氧菌和革蘭陰性菌，對(duì)于銅綠假單胞菌等非發(fā)酵糖革蘭陰性菌也表現(xiàn)出一定的抗菌能力，現(xiàn)已成為臨床治療需氧與厭氧菌混合感染、重癥感染的首選抗菌藥物之一[5]。美羅培南為新型人工合成的廣譜抗菌藥物，通常通過抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成來發(fā)揮抗菌效能，其對(duì)于大部分革蘭陰性菌、革蘭陽性菌的細(xì)胞壁均具備穿透性，對(duì)青霉素結(jié)合蛋白(PBPs)有高度親和力。除金屬β-內(nèi)酰胺酶外，美羅培南對(duì)大多數(shù)β-內(nèi)酰胺酶的水解作用均具有較強(qiáng)的穩(wěn)定性。因此，對(duì)于多數(shù)產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶的細(xì)菌，美羅培南較其他常用抗菌藥物可能具有較好的抗菌活性[6]。

亞胺培南西司他丁鈉是目前抗菌譜最廣、殺菌效果好且發(fā)生耐藥現(xiàn)象較少的抗菌藥物之一，也是首個(gè)流通于市場的碳青霉烯類抗菌藥物，可結(jié)合細(xì)菌諸多不同PBPs。由于腎脫氫肽酶(DHP)-1易傷及體內(nèi)的亞胺培南，故亞胺培南等量混合DHP-1抑制劑(即西司他丁)制成的復(fù)方制劑被應(yīng)用于臨床，能夠顯著提高抗菌活性及安全性[2]。亞胺培南西司他丁鈉是一種廣譜β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物，可有效抑制β-內(nèi)酰胺酶，還可釋放廣譜抗菌效能，在臨床通常被用于中重度細(xì)菌感染的治療，能夠達(dá)到理想的治療效果。該藥含有2種成分：(1)亞胺培南，為新型的β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物，屬于亞胺硫霉素類抗菌藥物，其顯著特點(diǎn)是殺菌譜相較于其他任何已研究過的抗菌藥物更為廣泛，其可有效抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，從而對(duì)革蘭陽性菌、厭氧菌和革蘭陰性菌進(jìn)行殺滅，表現(xiàn)出廣譜抗菌特征，在臨床被用于治療各種常見致病菌引起的各系統(tǒng)感染。(2)西司他丁鈉，為特異性β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，其可對(duì)亞胺培南在腎臟中的代謝行為施以有效阻斷，由此提高亞胺培南原型藥在泌尿道內(nèi)的含量。

美羅培南與亞胺培南西司他丁鈉抗菌譜的共性包括：(1)抗菌譜廣，具有較強(qiáng)的抵抗厭氧菌、革蘭陰性菌和革蘭陽性菌的能力；(2)耐酶，對(duì)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶、頭孢菌素酶穩(wěn)定；(3)對(duì)于耐甲氧西林金黃色葡萄球菌天然耐藥。兩者之間的差異為：(1)在對(duì)抗革蘭陰性厭氧菌與需氧菌方面，美羅培南的活性為亞胺培南的2～16倍；(2)在效力方面，亞胺培南西司他丁鈉抗革蘭陽性菌(尤其是金黃色葡萄球菌和腸球菌)的效力為美羅培南的2～4倍。下呼吸道感染涵蓋了肺炎、肺膿腫和支氣管擴(kuò)張等，可由細(xì)菌、軍團(tuán)菌、衣原體、支原體及病毒等微生物引起。目前，呼吸道感染的常見致病菌有肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌、流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、化膿性鏈球菌、肺炎衣原體、肺炎支原體和肺炎軍團(tuán)菌等[7-8]。研究結(jié)果表明，雖然美羅培南與亞胺培南西司他丁鈉在抗菌效果上有所側(cè)重，但均能覆蓋下呼吸道感染病原菌，療效基本一致。

美羅培南與亞胺培南西司他丁鈉均為時(shí)間依賴性抗菌藥物，其殺菌效果取決于藥物濃度高于最小抑菌濃度時(shí)間占給藥間隔時(shí)間的百分比，因此，兩者均需1日多次給藥；另外，通過延長輸注時(shí)間或持續(xù)輸注給藥可更好地維持有效治療谷濃度和延長抗菌藥物濃度超過最低抑菌濃度的持續(xù)時(shí)間，從而提高抗感染效果[9-10]。對(duì)碳青霉烯類抗菌藥物過敏者均禁用美羅培南、亞胺培南西司他丁鈉，特別是使用丙戊酸的患者禁用美羅培南。在適用人群方面，均不推薦妊娠期婦女、哺乳期婦女和<3個(gè)月的兒童使用上述2藥。

本研究中，兩組患者均無不良反應(yīng)發(fā)生。美羅培南的C-1 β位存在甲基結(jié)構(gòu)，受該結(jié)構(gòu)影響，美羅培南的DHP-1穩(wěn)定性有所提高，故無需與DHP-1抑制劑結(jié)合應(yīng)用，由此使得腎毒性、中樞神經(jīng)毒性減弱；此外，其C-2位存在二甲基胺?；量┩榱蜴I，該結(jié)構(gòu)能夠使革蘭陰性菌抗菌能力提高，因此，美羅培南成為第2代碳青霉烯類抗菌藥物的代表[11-12]。相較于其他碳青霉烯類抗菌藥物，美羅培南的化學(xué)穩(wěn)定性有所提高，抗菌能力略有提高或未發(fā)生變化。相關(guān)研究結(jié)果顯示，在治療部分難治性重癥感染方面，美羅培南起到了很好的效果，同時(shí)副作用較少，表現(xiàn)出良好耐受性，在重度細(xì)菌感染的臨床治療方面可獲得理想效果[13-15]。亞胺培南西司他丁鈉為目前臨床應(yīng)用的β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物中抗菌譜最廣的品種，目前報(bào)道其產(chǎn)生的不良反應(yīng)較少且較為輕微[16-17]。

藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的成本是指公眾所關(guān)注的某特定藥物療法或治療方案所消耗的資源價(jià)值，涵蓋了直接成本、隱性成本和間接成本[18]。在選擇疾病治療用藥時(shí)，應(yīng)遵循的原則不僅包括藥物的有效性和安全性，還應(yīng)兼顧其經(jīng)濟(jì)性。近年來，合理用藥受到廣泛重視。因此，在對(duì)治療方案進(jìn)行選擇時(shí)，醫(yī)師應(yīng)顧及藥物的經(jīng)濟(jì)性，在獲得最佳治療效果的同時(shí)最大程度地減少患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[19-20]。藥物經(jīng)濟(jì)性體現(xiàn)藥品價(jià)格與價(jià)值的統(tǒng)一，藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)是針對(duì)不同藥物或者不同方案，從治療效果和所耗成本角度進(jìn)行對(duì)比分析，醫(yī)師、藥師應(yīng)盡量設(shè)法優(yōu)化治療方案，做到盡量少的藥品、盡量少的藥品不良反應(yīng)，且做到起效迅速、劑型合適、劑量方案簡單和療程盡量縮短。本研究中發(fā)現(xiàn)，兩組患者除藥費(fèi)不同外，其他費(fèi)用基本一致，故只考慮比較兩組患者的用藥療程、用藥總費(fèi)用和用藥日均費(fèi)用。結(jié)果顯示，兩組方案的經(jīng)濟(jì)性相當(dāng)。

本研究已選取2017—2019年我院所有單獨(dú)應(yīng)用美羅培南或亞胺培南西司他丁鈉治療下呼吸道感染的患者，發(fā)現(xiàn)使用美羅培南的患者明顯更多，這主要是醫(yī)師用藥習(xí)慣所致。需要注意的是，美羅培南在我院治療下呼吸道感染患者中的使用較為集中，易增加該藥的細(xì)菌耐藥壓力。在下呼吸道感染的治療方面，美羅培南與亞胺培南西司他丁鈉的臨床療效、經(jīng)濟(jì)性相當(dāng)，同時(shí)在安全性方面皆表現(xiàn)良好，均可作為中重度下呼吸道感染治療用藥。