二肽基肽酶-4抑制劑對2型糖尿病患者血液流變學(xué)及糖脂代謝的影響

黃慧梅

廣東省中山市中醫(yī)院內(nèi)科，廣東中山 528400

糖尿病的大血管并發(fā)癥是糖尿病患者的主要死亡原因，微血管病變中的糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病腎病嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。DPP-4抑制劑西格列汀可能具有獨(dú)立于降糖作用以外的血管保護(hù)作用，基礎(chǔ)研究表明其保護(hù)血管的機(jī)制可能與抗炎、抗氧化、改善內(nèi)皮功能等有關(guān)[1]。血液流變學(xué)是一種易于執(zhí)行的實(shí)驗(yàn)室檢查，有證據(jù)顯示血液流變學(xué)參數(shù)的改變發(fā)生于早期微循環(huán)受損，在血管病變出現(xiàn)之前已經(jīng)發(fā)生[2]。本研究從血液流變學(xué)的角度探討DPP-4抑制劑是否具備降糖以外的早期保護(hù)血管的作用，有利于在早期對糖尿病血管病變進(jìn)行干預(yù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1月至2020年1月中山市中醫(yī)院內(nèi)科收治的165例2型糖尿病門診患者臨床資料進(jìn)行回顧性分析，按照治療方法不同分為A（n=82）、B（n=83）兩組。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國2型糖尿病防治指南（2017年版）》[3]中2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)；排除標(biāo)準(zhǔn)：①治療前4周使用胰島素促泌劑及腸促胰島素、胰島素增敏劑患者；②其他重癥內(nèi)科疾病；③家族性糖尿病史患者；④急性感染期或感染性疾病患者；⑤惡性腫瘤；⑥其他藥物治療；⑦依從性差；⑧妊娠期、哺乳期；⑨其他內(nèi)分泌疾病，如甲狀腺功能減退；⑩本研究藥物過敏或不耐受；?其他糖尿病嚴(yán)重急慢性并發(fā)癥。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。具有可比性。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法

兩組患者均給予胰島素（諾和靈30R）皮下注射治療，早晚餐前20～30 min，劑量因人而異，由醫(yī)生根據(jù)患者的病情而定。然后A組采用DPP-4抑制劑（杭州默沙東制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字J20140095；規(guī)格：100 mg×7片×2板）治療，100 mg/次，1 次/d；B組采用二甲雙胍（中美上海施貴寶制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20023370；規(guī)格：0.5 g×20 片）治療，初始質(zhì)量0.25 g/次，3 次/d，1周后調(diào)整為0.5 g/次，3 次/d，兩組患者均治療6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察兩組治療6個(gè)月后糖脂代謝及血液流變學(xué)變化。禁食12 h，晨起空腹采集靜脈檢測糖脂代謝相關(guān)指標(biāo)：空腹血糖、肌酐、尿素氮、總膽固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、三酰甘油、尿酸（使用SIEMENS ADVIA 2400全自動(dòng)血液生化分析儀測定）、糖化血紅蛋白（使用Premier Hb9210 糖化血紅蛋白檢測儀測定）。

使用利普生LBY-NB全自動(dòng)血流變儀檢測血液流變學(xué)相關(guān)指標(biāo)：全血黏度低切、全血黏度中切、全血黏度高切、血漿黏度、紅細(xì)胞壓積、血沉、全血還原黏度低切、全血還原黏度中切、全血還原黏度高切、血沉方程K值、紅細(xì)胞聚集指數(shù)、紅細(xì)胞剛性指數(shù)、紅細(xì)胞變形指數(shù)、紅細(xì)胞電泳指數(shù)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 18.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料用（）表示，采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用百分?jǐn)?shù)表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組糖脂代謝指標(biāo)比較

A組的尿酸水平低于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組在空腹血糖、肌酐、尿素氮、總膽固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、三酰甘油、糖化血紅蛋白比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組糖脂代謝指標(biāo)比較（±s）

表2 兩組糖脂代謝指標(biāo)比較（±s）

組別n空腹血糖（mmol/L）肌酐（μmol/L）尿素氮（mmol/L）總膽固醇（mmol/L）高密度脂蛋白（mmol/L）低密度脂蛋白（mmol/L）三酰甘油（mmol/L）尿酸（μmol/L）糖化血紅蛋白（%）A組82 9.12±3.23 69.35±37.07 5.82±1.76 5.34±1.11 1.21±0.30 3.10±1.07 2.11±1.24 361.98±115.88 8.41±1.93 B組83 9.21±3.79 73.49±38.34 5.34±1.68 5.56±1.05 1.25±0.32 3.29±1.01 2.36±1.32 407.40±127.32 8.57±2.28 t值 0.164 0.705 1.792 0.969 0.828 1.173 1.254 2.396 0.486 P值 0.870 0.482 0.075 0.205 0.409 0.243 0.212 0.018 0.627

2.2 兩組血液流變學(xué)指標(biāo)比較

A組全血黏度低切（10s-1）、全血黏度中切（60s-1）、紅細(xì)胞壓積、紅細(xì)胞聚集指數(shù)低于B組，A組紅細(xì)胞變形指數(shù)高于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組間的全血黏度高切（150s-1）、血漿黏度、血沉、全血還原黏度低切（10s-1）、全血還原黏度中切（60s-1）、全血還原黏度高切（150s-1）、紅細(xì)胞電泳指數(shù)、紅細(xì)胞剛性指數(shù)、血沉方程K值比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

表3 兩組血液流變學(xué)指標(biāo)的比較（±s）

表3 兩組血液流變學(xué)指標(biāo)的比較（±s）

組別 n 全血黏度低切（ mPa·s）全血黏度中切（ mPa·s）全血黏度高切（mPa·s）血漿黏度（mPa·s）紅細(xì)胞壓積（%） 血沉（mm/h） 全血還原黏度低切（ mPa·s）A組 82 8.34±1.31 4.96±0.58 4.81±4.01 1.30±0.09 40.78±4.24 12.83±11.28 17.17±2.27 B組 83 8.83±1.34 73.49±38.34 4.52±0. 59 1.30±0.12 43.07±3.89 9.92±8.98 17.47±2.67 t值 2.384 2.537 0.637 0.070 3.621 1.829 0.781 P 值 0.018 0.012 0.525 0.994 0.000 0.069 0.436組別 n全血還原黏度中切（mPa·s）全血還原黏度高切（mPa·s) 血沉方程K值 紅細(xì)胞聚集指數(shù) 紅細(xì)胞剛性指數(shù) 紅細(xì)胞變形指數(shù) 紅細(xì)胞電泳指數(shù)A組 82 8.88±1.04 7.48±0.90 39.35±30.96 1.90±0.14 5.86±0.89 0.94±0.85 4.70±0.42 B組 83 9.03±1.22 7.36±1.24 34.39±32.57 1.95±0.13 5.77±0.98 0.91±0.07 4.57±0.50 t值 0.838 0.685 1.002 2.568 0.601 2.547 1.855 P 值 0.403 0.495 0.318 0.011 0.548 0.012 0.065

3 討論

糖尿病血管并發(fā)癥是糖尿病致殘、致死的主要原因，嚴(yán)重影響糖尿病患者生存質(zhì)量及降低其預(yù)期壽命。糖尿病的血管并發(fā)癥是由血液流變學(xué)異常的基礎(chǔ)上發(fā)展而來的，在控制血糖的基礎(chǔ)上，動(dòng)態(tài)監(jiān)測及隨訪2型糖尿病患者的血液流變改變，采取措施降低血液黏滯度，對預(yù)測和干預(yù)血管并發(fā)癥有非常重要的意義。本研究從臨床的角度，以與糖尿病血管病變有共同機(jī)制的血液流變學(xué)為切點(diǎn)，從臨床的角度探討DPP-4抑制劑對2型糖尿病降糖作用以外的血管保護(hù)作用。本研究結(jié)果顯示使用DPP-4抑制劑組的尿酸低于未使用DPP-4抑制劑組，說明DPP-4可以改善患者尿酸水平。既往大量研究證實(shí)尿酸與氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、血管內(nèi)皮損傷等有關(guān)，促進(jìn)加重動(dòng)脈粥樣硬化及腎纖維化[4-6]。尿酸水平下降可能與DPP-4抑制劑可通過廣泛裂解炎癥、改善氧化應(yīng)激、改善內(nèi)皮損傷等機(jī)制改善血液流變學(xué)特征，從而產(chǎn)生血管保護(hù)作用，能早期預(yù)防糖尿病進(jìn)展。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示DPP-4抑制劑可降低丙二醛活性、8-羥基脫氧鳥苷等氧化應(yīng)激標(biāo)志物水平，減少氧化應(yīng)激造成的腎損傷，通過調(diào)節(jié)基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1α、腦鈉尿肽等因子的表達(dá)抑制炎癥反應(yīng)，延緩糖尿病腎病的進(jìn)展[7]。

本研究結(jié)果顯示使用DDP-4抑制劑的患者組全血低切黏度（10s-1）、全血中切黏度（60s-1）、紅細(xì)胞聚集指數(shù)、紅細(xì)胞壓積低于為未服用DPP-4抑制劑組，提示DPP-4抑制劑可能改善紅細(xì)胞的聚集狀態(tài)；同時(shí)使用DPP-4抑制劑的紅細(xì)胞變形指數(shù)高于未服用DPP-4抑制劑組，提示DPP-4抑制劑可能改善紅細(xì)胞變形能力。推測DPP-4抑制劑改變2型糖尿病患者血液流變是介導(dǎo)紅細(xì)胞聚集狀態(tài)及細(xì)胞變形能力，促進(jìn)紅細(xì)胞聚集性。與既往研究報(bào)道改變紅細(xì)胞聚集性，可降低微循環(huán)內(nèi)血流速度，導(dǎo)致血管內(nèi)高凝狀態(tài)，造成組織缺氧，導(dǎo)致氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)及血管內(nèi)皮功能異常，進(jìn)一步加劇血液流變血液特征的異常，造成微循障礙惡性循環(huán)，對糖尿病血管病變的進(jìn)程有相關(guān)的影響[8-10]。同時(shí)也有文獻(xiàn)報(bào)道紅細(xì)胞聚集性增加狀態(tài)下，促炎癥細(xì)胞因子、生長因子等的表達(dá)，引起腎小球硬化及腎小管間質(zhì)纖維化；促進(jìn)氧化應(yīng)激啟動(dòng)，產(chǎn)生氧自由基，使腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞、足細(xì)胞凋亡，引起系膜細(xì)胞外基質(zhì)堆積及腎小球基底膜增厚，促進(jìn)糖尿病腎病進(jìn)展[11-13]。DPP-4抑制劑阻斷糖尿病血管病變的發(fā)生，還可作用于GLP-1以外的其他底物，通過廣泛裂解炎癥、調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激、改善內(nèi)皮細(xì)胞功能等機(jī)制，發(fā)揮降糖以外的血管保護(hù)作用[14-15]。

綜上，DPP-4抑制劑的使用可改善紅細(xì)胞聚集狀態(tài)及變形能力，降低血粘滯度，可能存在降糖以外的早期血管保護(hù)作用，有利于早期對糖尿病血管并發(fā)癥進(jìn)行干預(yù)。