創(chuàng)傷骨折患者下肢深靜脈血栓形成的危險因素及診斷治療進展

徐會濤 吳立生 吳俊玲 賈慶運

1.山東第一醫(yī)科大學(xué) 山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院，山東泰安 271000；2.山東省臨沂市人民醫(yī)院創(chuàng)傷外科二病區(qū)，山東臨沂 276000

深靜脈血栓形成（deep vein thrombosis，DVT）是指血液中的血小板、纖維蛋白和紅細(xì)胞在深靜脈腔內(nèi)非正常地凝結(jié)，阻塞靜脈管腔，造成肢體血液循環(huán)障礙，腫脹疼痛嚴(yán)重者可脫落致死。DVT發(fā)生率在創(chuàng)傷骨折患者人群中普遍較高，且多在下肢靜脈血管或骨盆深處靜脈血管中形成[1]。雖然血栓的預(yù)防藥物及多種機械預(yù)防措施已被臨床醫(yī)生廣泛應(yīng)用，但下肢深靜脈血栓及其導(dǎo)致的肺栓塞發(fā)病率仍然很高。在接受治療的DVT患者中，約20%～50%的患者在DVT后出現(xiàn)血栓后綜合征[2]，3%的患者在肺栓塞后出現(xiàn)慢性血栓栓塞性肺動脈高壓[3]。血栓后綜合征，其特征是慢性、潛在的嚴(yán)重下肢腫脹和皮膚潰瘍。包括心力衰竭和肺動脈高壓在內(nèi)的長期后遺癥可迅速致命[4]。DVT延長了住院時間，增加治療費用，給患者帶來痛苦，同時也增加了患者的死亡風(fēng)險。目前，國內(nèi)有研究報道DVT在其所觀察的24 049例各部位損傷患者中的總發(fā)生率為6.41%[5]。國外有研究報道DVT在創(chuàng)傷骨折的發(fā)生率為33.3%[6]。雖然國內(nèi)外對DVT的報道存在較大差異，但無一例外的是DVT的發(fā)生率都較高。由此引起醫(yī)療費用及病死率上升的現(xiàn)狀仍然相當(dāng)嚴(yán)峻。因此，掌握DVT的危險因素并采取積極有效預(yù)防措施和正確治療就顯得非常重要。以此來采取針對性防治措施降低住院時間、減少醫(yī)療費用、減輕痛苦、降低病死率、提高生活質(zhì)量。

1 創(chuàng)傷骨折患者DVT發(fā)生機制

目前Virchow提出的血栓形成三大要素理論即血管壁內(nèi)皮損傷、血流瘀滯、血液的高凝狀態(tài)，得到了國內(nèi)外專家學(xué)者的普遍認(rèn)同[7]。時至今日，這些因素被認(rèn)為是識別風(fēng)險和預(yù)防靜脈血栓栓塞的基石。創(chuàng)傷骨折可以導(dǎo)致血管損傷，血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能受到破壞，暴露內(nèi)皮下帶負(fù)電荷的膠原，首先FⅫ結(jié)合到膠原表面，并被激活為FⅫa。FⅫa和被損傷的組織釋放進入血液的組織因子分別開啟內(nèi)外源凝血途徑；創(chuàng)傷后的骨折、失血過多、受傷組織出血水腫，壓迫血管，影響靜脈回流，造成血流緩慢、術(shù)后臥床、患者肢體制動等都會引起血流動力學(xué)改變，致使血流淤滯；同時創(chuàng)傷引起機體發(fā)生應(yīng)激反應(yīng)，多種促凝物質(zhì)包括纖維蛋白原、血栓素、二磷酸腺苷和五羥色胺等開始增多。這些物質(zhì)又促使炎癥物質(zhì)釋放，引發(fā)機體炎癥反應(yīng)，外周血白細(xì)胞增多，血小板數(shù)量增加，進而導(dǎo)致人體血液向高凝狀態(tài)轉(zhuǎn)化；最終這三個方面因素大大提高了血栓形成的風(fēng)險。

2 創(chuàng)傷骨折患者DVT危險因素

2.1 手術(shù)與DVT的關(guān)系

創(chuàng)傷骨科手術(shù)DVT的發(fā)生率與骨折所選擇的固定方式及發(fā)生部位有一定的聯(lián)系，這一點國內(nèi)外均有報道。有研究顯示股骨干骨折的患者DVT發(fā)生率高達(dá)20.69%，髖部骨折的患者發(fā)生率為20.29%，DVT在粉碎性骨折患者中的發(fā)生率為27.92%，3處或3處以上骨折患者發(fā)生率高達(dá)50.00%，骨折伴休克者DVT發(fā)生率為22.22%[8]。發(fā)生率高的原因可能為：失血過多、受傷組織出血水腫，壓迫血管，影響靜脈回流，患肢長期制動造成血液瘀滯；創(chuàng)傷及手術(shù)導(dǎo)致血管及組織細(xì)胞損傷為DVT形成提供了條件。研究表明手術(shù)時間也影響DVT的形成。李進[9]分析了126例行骨科大手術(shù)患者的住院資料，其發(fā)現(xiàn)患者DVT的發(fā)生率與手術(shù)時長呈正相關(guān)。楊志等[10]研究了185例外科手術(shù)，發(fā)現(xiàn)手術(shù)時長在2 h以內(nèi)DVT發(fā)生率為11%，手術(shù)時長在2 h以上DVT的發(fā)生率為24%。原因可能與平臥時間長、止血帶使用時間增長、創(chuàng)面暴露久炎性反應(yīng)加重、促凝物質(zhì)持續(xù)釋放有關(guān)。另外術(shù)中骨水泥的應(yīng)用、止血帶的使用時間的延長，術(shù)中采用全身麻醉亦被報道可以增加下肢DVT的發(fā)生率。Fukuda等[11]發(fā)現(xiàn)在全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)中止血帶的應(yīng)用對患者術(shù)后深靜脈血栓發(fā)生率影響不大。然而Mori等[12]通過對109例全膝關(guān)節(jié)置換患者的研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)中使用止血帶不會增加近端DVT的發(fā)生率，但會明顯增加遠(yuǎn)端DVT的發(fā)生率。目前止血帶的應(yīng)用是否會增加術(shù)后深靜脈血栓的發(fā)生率還存在爭議，需要進一步研究。

2.2 患者的基本情況與DVT的關(guān)系

DVT在種族方面存在差異，與白人相比，黑人發(fā)病率較高[13]，然而黃種人發(fā)病率較低[14]，這種差異的具體原因尚未闡明。馮振中等[15]研究了266例創(chuàng)傷骨折患者，發(fā)現(xiàn)患者年齡、性別、身體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）高低、存在吸煙史與DVT的發(fā)生率有著很深的聯(lián)系。另外損傷發(fā)生的暴力方式、采用的麻醉方法、手術(shù)進行的時長及術(shù)中是否輸血等因素均被發(fā)現(xiàn)與DVT密切相關(guān)[15]。其中男性、BMI≥25 kg/m2、年齡≥60歲及吸煙史者，骨折并患有糖尿病、心血管疾病的患者DVT發(fā)生率顯著增高，這與之前的研究[8]一致。但是也有學(xué)者認(rèn)為糖尿病并不是創(chuàng)傷患者DVT形成的獨立危險因素[16]，其發(fā)生率的增高是多種因素共同作用的結(jié)果。煙中的尼古丁和煙堿對人體危害非常大，易導(dǎo)致血管內(nèi)皮的損傷，引起小血管痙攣。一般認(rèn)為吸煙是DVT的獨立危險因素，而有研究[1]認(rèn)為其作用并不能獨立決定DVT的形成，僅作為增加DVT發(fā)生風(fēng)險的因素之一。還有報道[17]指出在骨盆髖臼骨折患者中DVT發(fā)生率與一般認(rèn)為的危險因素，如損傷嚴(yán)重程度評分、性別、BMI分?jǐn)?shù)及合并內(nèi)科疾病均無關(guān)。這些都需要進一步大樣本的研究證實。Michetti等[18]發(fā)現(xiàn)在重癥監(jiān)護室（intensive care unit，ICU）住院的創(chuàng)傷患者中，住院時長與DVT的發(fā)生率存在正相關(guān)。其中4～10 d住院患者與住院1 d相比，DVT發(fā)生率翻了2倍，而住院＞10 d患者DVT發(fā)生率與住院1 d患者相比翻了4倍。但是在重癥監(jiān)護室治療時間與DVT發(fā)生率之間關(guān)系是多因素的，可能受到疼痛、損傷程度、鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜藥物以及呼吸機或其他設(shè)備的影響。另外急性充血性心力衰竭、呼吸衰竭、風(fēng)濕病、炎癥性腸病、基因突變、惡性腫瘤也被認(rèn)為是增加DVT發(fā)生風(fēng)險的因素[19-20]。

目前創(chuàng)傷骨折患者下肢DVT危險因素，國內(nèi)外學(xué)者之間存在爭議，尚無完全統(tǒng)一的定論。但患者年齡偏高、骨折發(fā)生部位、手術(shù)時間延長、合并其他部位損傷是導(dǎo)致DVT發(fā)生的危險因素已經(jīng)得到普遍認(rèn)可。

3 創(chuàng)傷骨折患者DVT的預(yù)防

3.1 基本預(yù)防

術(shù)中規(guī)范操作，減少血管內(nèi)膜損傷，避免副損傷，縮短手術(shù)時間，止血帶的正確使用，術(shù)后給予患側(cè)肢體抬高，可以提高血液在靜脈腔里的流動速度，也有益于腫脹消退。指導(dǎo)患者早期功能鍛煉，可以適度增加液體入量，稀釋濃縮的血液。禁止在下肢同一靜脈反復(fù)穿刺。

3.2 物理預(yù)防

目前間歇性氣壓泵（intermittent pneumatic compression，IPC）、梯度壓力彈力襪等機械性預(yù)防措施已經(jīng)廣泛用于創(chuàng)傷患者，并且取得了很好的效果。這些措施促使下肢靜脈腔內(nèi)血液的流動速度增加，避免血液在靜脈管腔內(nèi)淤滯，增加靜脈血流量，降低靜脈壓力，從而增加動靜脈壓力梯度。血流的變化引起內(nèi)皮細(xì)胞的拉伸和剪切應(yīng)力，導(dǎo)致循環(huán)組織纖溶酶原激活劑、前列環(huán)素和一氧化氮的增加，減少了術(shù)后下肢DVT發(fā)生風(fēng)險[21]。特別對髖關(guān)節(jié)附近骨折患者有良好的臨床效果，并且機械性預(yù)防措施與藥物預(yù)防相比有著更低的出血風(fēng)險發(fā)生率，且不會增加DVT患者肺栓塞的發(fā)生率[22]。但是物理預(yù)防措施是有缺點的，與藥物預(yù)防相比其效果較差[20]，對嚴(yán)重創(chuàng)傷患者單獨使用物理預(yù)防措施可以導(dǎo)致不良事件增加甚至死亡。學(xué)者們普遍認(rèn)為充血性心力衰竭或肺水腫者、下肢DVT形成或肺栓塞發(fā)生者、下肢局部異常病變者應(yīng)禁用或慎用物理預(yù)防措施[23]。這些物理預(yù)防措施單一使用或聯(lián)合藥物預(yù)防被證明是有效地，可以作為藥物預(yù)防的輔助方法降低高?；颊逥VT的發(fā)生率。

3.3 藥物預(yù)防

目前在臨床工作中常用以下幾種預(yù)防血栓的藥物：①普通肝素：可以降低DVT風(fēng)險，但是其存在多種藥物-藥物和食物-藥物反應(yīng)，因其治療窗窄誘發(fā)血小板減少和出血，現(xiàn)臨床上已經(jīng)很少使用。②低分子量肝素：可以明顯降低骨科大手術(shù)后患者DVT與肺栓塞的發(fā)生率，較安全，且具有大出血發(fā)生風(fēng)險低、減少血凝系統(tǒng)監(jiān)測的優(yōu)勢[24]。③維生素K拮抗劑：這類藥中最常用的是華法林，可減少DVT的發(fā)生，但有增加出血的風(fēng)險。其價格低廉，可用于長期預(yù)防。維生素K拮抗劑的不足：容易受藥物和食物影響；治療窗相對窄，且需要頻繁監(jiān)測國際標(biāo)準(zhǔn)化比值增加患者痛苦；半衰期長，顯效慢等[25]。④Xa因子抑制劑：常用藥主要包括利伐沙班和阿哌沙班。這兩種藥都是針對單個有活性的凝血因子不依賴抗凝血酶。其特點是治療窗寬、不需要常規(guī)血液學(xué)監(jiān)測、口服給藥應(yīng)用比較方便，嚴(yán)重腎功能不全者禁忌使用[23]。有研究報道指出利伐沙班治療6個月后在血管再通方面優(yōu)于華法林[26]。⑤抗血小板藥物：常用藥有阿司匹林、氯吡格雷等。分別通過抑制血小板環(huán)氧化酶生長和抑制二磷酸腺苷與血小板受體結(jié)合而發(fā)揮功效，二者均有預(yù)防血栓形成的能力。

4 DVTD的診斷

4.1 臨床表現(xiàn)

腿部DVT的臨床表現(xiàn)包括腫脹或凹陷性水腫、發(fā)紅、壓痛和存在淺表靜脈擴張[4]。DVT脫落會導(dǎo)致肺栓塞，肺栓塞的體征和癥狀包括突然出現(xiàn)呼吸困難或現(xiàn)有呼吸困難的惡化、胸痛、暈厥、低血壓或休克、咯血、心動過速、呼吸急促、頭暈等[27]。然而臨床表現(xiàn)并不總是那么可靠，許多DVT患者的臨床表現(xiàn)并不明顯，需要幾項額外的檢查確診DVT。

4.2 預(yù)測分?jǐn)?shù)

因為臨床表現(xiàn)和身體檢查在深靜脈血栓中是不可靠的，研究員在建立和驗證預(yù)測分?jǐn)?shù)以幫助診斷深靜脈血栓方面已經(jīng)做了大量的工作。最常用的是Wells評分（表1）[27-28]。它結(jié)合了患者多個臨床特征因素，每個因素得分為1分，以便將患者分層為低、中或高風(fēng)險組。評分中有一個主觀因素，其中負(fù)2分用于替代診斷，用以排除與DVT相同表現(xiàn)或更有可能其他診斷。

表1 Wells評分表

4.3 生物標(biāo)志物

診斷深靜脈血栓最常用的生物標(biāo)志物是D-二聚體，一種纖維蛋白的降解產(chǎn)物。D-二聚體的優(yōu)點是靈敏度高但特異性低，懷孕、創(chuàng)傷、最近的手術(shù)和惡性腫瘤均可導(dǎo)致其升高。這些因素降低了D-二聚體的特異性，這意味著它是一種優(yōu)秀的排除方法，而不是診斷方法[29]。如果D-二聚體與Wells評分表結(jié)合使用準(zhǔn)確性就會顯著提高。臨床發(fā)生DVT可能性較高的患者無需進行D-二聚體測試，應(yīng)直接進行超聲檢查。D-二聚體水平隨著年齡的增長而自然增加，因此老年人D-二聚體檢測靜脈血栓栓塞的特異性較低。為了增加D-二聚體在這些患者中的有用性，對50歲以上的患者得出了年齡調(diào)整后的D-二聚體閾值，定義為患者的年齡乘以10 μg/L。與傳統(tǒng)的固定閾值500 μg/L相比，年齡調(diào)整后的閾值在50歲以上的所有年齡組中具有更高的特異性和相似的敏感性[30]。

4.4 影像學(xué)檢查

靜脈造影術(shù)是診斷深靜脈血栓的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但在日常實踐中很少使用，它具有侵入性、昂貴、技術(shù)要求高、疼痛、過敏或腎功能不全時禁忌、難以解釋，且觀察者之間和觀察者內(nèi)部差異很大[31]。超聲已經(jīng)取代靜脈造影成為診斷DVT的首選方法。美國胸科醫(yī)師學(xué)會循證臨床實踐指南要求對有高風(fēng)險概率的深靜脈血栓患者或低（中）等概率且D-二聚體檢測陽性的患者進行腿部超聲掃描[28]。有兩種不同的超聲方法可用于排除有癥狀患者的深靜脈血栓：壓迫超聲和全腿超聲[32]。壓迫超聲是一種簡單、快速的床邊方法，不需要專門的操作員或高范圍的技術(shù)設(shè)備，廣泛應(yīng)用于急診科和醫(yī)院病房。全腿超聲是以連續(xù)的方式掃描腿部的整個深靜脈網(wǎng)絡(luò)，從股靜脈通過腘靜脈到遠(yuǎn)端靜脈。通常專業(yè)人員進行，此外，它需要專用的高級別機器[33]。

5 DVT的治療

5.1 一般處理

下肢DVT后，患者應(yīng)停止患者活動臥床休息，禁按摩理療避免肢體活動后導(dǎo)致血栓脫落引起肺動脈栓塞危及生命。抬高患肢，促進靜脈血液流動增加回流，有利于腫脹消退，同時應(yīng)用藥物促進血栓溶解靜脈管腔再通。

5.2 抗凝治療

抗凝是DVT的基本治療措施，即可以抑制血栓在管腔中蔓延，又有利于血栓自溶和血管再通。靜脈血栓的治療需要大約3個月的時間，進一步的延長治療時間有助于防止血栓形成的再次發(fā)作。決定3個月停止抗凝還是繼續(xù)治療，首先受復(fù)發(fā)的長期風(fēng)險影響，其次受出血風(fēng)險和患者偏好的影響。其他的治療方法包括溶栓介入手術(shù)切除等均需要在抗凝的基礎(chǔ)之上展開，臨床上常把普通肝素、低分子肝素、維生素K拮抗劑、直接Xa因子抑制劑、直接凝血酶抑制劑等作為DVT治療的一線藥物。直接口服抗凝劑，包括直接凝血酶抑制劑達(dá)比加群和因子Xa抑制劑利伐沙班、阿哌沙班和艾多沙班由2016年美國胸科醫(yī)師學(xué)會和2017年歐洲心臟病學(xué)會指南推薦用于DVT[34-35]。這些抗凝劑與維生素K拮抗劑相比有幾個優(yōu)點，包括起效快、藥物相互作用少、允許固定劑量和可預(yù)測的藥代動力學(xué)特征以及給藥方便，它們還消除了定期凝血監(jiān)測的需要。但是當(dāng)患者腎功能嚴(yán)重?fù)p害時禁用直接口服抗凝劑，維生素K拮抗劑仍然是嚴(yán)重腎損害患者的首選治療方法[36]。

5.3 溶栓治療

溶栓治療已成為血栓治療的常規(guī)方法，已在臨床普及推廣。溶栓藥物有第一代尿激酶、鏈激酶（現(xiàn)已少用）、第二代重組組織纖溶酶原激活劑和阿替普酶、第三代瑞替普酶等。溶栓治療的并發(fā)癥包括出血、肺動脈栓塞、過敏反應(yīng)等，需要及時發(fā)現(xiàn)對癥處理[37]。其中最常見的并發(fā)癥是出血，應(yīng)該及時監(jiān)測血小板、凝血功能和D-二聚體，決定進一步治療方案。

5.4 介入治療

介入治療包括經(jīng)導(dǎo)管接觸性溶栓治療（catheter directed thrombolysis，CDT）、經(jīng)皮機械性血栓清除術(shù)（percutaneous mechanical thrombectomy，PMT）、經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)（percutaneousintraluminal angioplasty，PTA）及支架（stent）植入術(shù)。介入治療有著創(chuàng)傷小、較安全、縮短抗凝時間、術(shù)后恢復(fù)時間短、可重復(fù)操作的優(yōu)勢。另外也有皮下、黏膜及內(nèi)臟出血和一過性溶血、血管壁損傷、殘留血栓和血栓復(fù)發(fā)、肺動脈栓塞、經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)和支架植入術(shù)后血管阻塞和再狹窄的風(fēng)險[38]。隨著血管腔內(nèi)微創(chuàng)治療技術(shù)的進步，DVT的介入治療方法增多，進展較快，需根據(jù)DVT的臨床分期分型、禁忌證、適應(yīng)證靈活應(yīng)用，以期達(dá)到最好的治療效果。

5.5 靜脈取栓術(shù)

靜脈取栓術(shù)適用于髂-股靜脈血栓患者的發(fā)病急性期，尤其對股青腫、股白腫患者非常適用。靜脈取栓術(shù)的近期療效顯著，但是復(fù)發(fā)率比較高，并且只適用于發(fā)病在3～5 d內(nèi)的中央型或混合型DVT患者。鄭亞成等[39]研究了30例深靜脈血栓患者，研究發(fā)現(xiàn)手術(shù)取栓聯(lián)合腔內(nèi)介入治療急性深靜脈血栓能獲得良好的早期臨床效果。

6 小結(jié)

綜上所述，DVT是創(chuàng)傷外科醫(yī)生必須要面對解決的問題，要做好DVT的防治工作，需要對患者全面評估。找到危險因素后再采取對因?qū)ΠY防治方案。對DVT高危患者應(yīng)積極采取物理及藥物預(yù)防措施，臨床效果明顯，可有效減少肺栓塞的發(fā)生。抗凝治療仍是DVT預(yù)防和治療的基礎(chǔ)。DVT后經(jīng)積極抗凝、溶栓及介入治療，能夠?qū)崿F(xiàn)部分或全部再通，DVT可防可治。隨著科技的發(fā)展、時代的進步、新型醫(yī)療器械的發(fā)展、加速康復(fù)（enhanced recovery after surgery，ERAS）理念、新型抗凝、溶栓藥問世及血管腔內(nèi)微創(chuàng)治療技術(shù)的進步與成熟，DVT的防治工作必將躍上新臺階。